紫癜性疾病

第十五章 紫癜性疾病
紫癜（purpura）性疾病约占出血性疾病总数的1/3，包括血管性紫癜（vascular purpura）和血小板性紫癜（thrombocytic purpura）。前者由血管壁结构或功能异常所致，多见于内皮细胞或内皮下基底膜及胶原纤维等内皮下组织的病变。如遗传性出血性毛细血管扩张症，获得性的过敏性紫癜，单纯性紫癜，老年性紫癜，感染性紫癜，坏血病等。血小板性紫癜由血小板疾病所致。如血小板减少，包括再生障碍性贫血、白血病、脾功能亢进、免疫性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜等；血小板功能异常，包括血小板病、血小板无力症、原发性血小板增多症以及尿毒症、异常球蛋白血症、阿司匹林和双嘧达莫等引起的继发性血小板功能异常。临床上以皮肤、黏膜出血为主要表现。
第一节 过敏性紫癜
过敏性紫癜（allergic purpura）又称，Sch?nlein-Henoch综合征，为一种常见的血管变态反应性疾病，因机体对某些致敏物质产生变态反应，导致毛细血管脆性及通透性增加，血液外渗，产生紫癜、黏膜及某些器官出血。可同时伴发血管神经性水肿、荨麻疹等其他过敏表现。
本病多见于青少年，男性发病略多于女性，春、秋季发病较多。
【病因】
致敏因素甚多，与本病发生密切相关的主要有：
（一）感染
1．细菌 主要为β溶血性链球菌。以呼吸道感染最为多见。
2．病毒 多见于发疹性病毒感染，如麻疹、水痘、风疹等。
3．其他 寄生虫感染。
（二）食物
是人体对异性蛋白过敏所致。如鱼、虾、蟹、蛋、鸡、牛奶等。
（三）药物
1．抗生素类 青霉素（包括半合成青霉素如氨苄青霉素等）及头孢菌素类抗生素等。
2．解热镇痛药 水杨酸类、保泰松、吲哚美辛及奎宁类等。
3．其他药物 磺胺类、阿托品、异烟肼及噻嗪类利尿药等。
（四）其他
花粉、尘埃、菌苗或疫苗接种、虫咬、受凉及寒冷刺激等。
【发病机制】
目前认为是免疫因素介导的一种全身血管炎症。
（一）蛋白质及其他大分子致敏原作为抗原
刺激人体产生抗体（主要为IgG），后者与抗原结合成抗原抗体复合物，沉积于血管内膜，激活补体，导致中性粒细胞游走、趋化及一系列炎症介质的释放，引起血管炎症反应。此种炎症反应除见于皮肤、黏膜小动脉及毛细血管外，尚可累及肠道、肾及关节腔等部位小血管。
（二）小分子致敏原作为半抗原
与人体内某些蛋白质结合构成抗原，刺激机体产生抗体，此类抗体吸附于血管及其周围的肥大细胞，当上述半抗原再度进入体内时，即与肥大细胞上的抗体产生免疫反应，致肥大细胞释放一系列炎症介质，引

起血管炎症反应。
【临床表现】
多数患者发病前1～3周有全身不适、低热、乏力及上呼吸道感染等前驱症状，随之出现典型临床表现。
（一）单纯型（紫癜型）
为最常见的类型。主要表现为皮肤紫癜，局限于四肢，尤其是下肢及臀部，躯干极少累及。紫癜常成批反复发生、对称分布，可同时伴发皮肤水肿、荨麻疹。紫癜大小不等，初呈深红色，按之不褪色，可融合成片形成瘀斑，数日内渐变成紫色、黄褐色、淡黄色，经7～14日逐渐消退。
（二）腹型（Henoch型）
除皮肤紫癜外，因消化道黏膜及腹膜脏层毛细血管受累而产生一系列消化道症状及体征，如恶心、呕吐、呕血、腹泻及黏液便、便血等。其中腹痛最为常见，常为阵发性绞痛，多位于脐周、下腹或全腹，发作时可因腹肌紧张及明显压痛、肠鸣音亢进而误诊为外科急腹症。在幼儿可因肠壁水肿、蠕动增强等而致肠套叠。腹部症状、体征多与皮肤紫癜同时出现，偶可发生于紫癜之前。
（三）关节型（Sch?nlein型）
除皮肤紫癜外，因关节部位血管受累出现关节肿胀、疼痛、压痛及功能障碍等表现。多发生于膝、踝、肘、腕等大关节，呈游走性、反复性发作，经数日而愈，不遗留关节畸形。
（四）肾型
过敏性紫癜肾炎的病情最为严重，发生率12％～40％。在皮肤紫癜的基础上，因肾小球毛细血管袢炎症反应而出现血尿、蛋白尿及管型尿，偶见水肿、高血压及肾衰竭等表现。肾损害多发生于紫癜出现后1周，亦可延迟出现。多在3～4周内恢复，少数病例因反复发作而演变为慢性肾炎或肾病综合征。
（五）混合型
皮肤紫癜合并上述两种以上临床表现。
（六）其他
少数本病患者还可因病变累及眼部、脑及脑膜血管而出现视神经萎缩、虹膜炎、视网膜出血及水肿，及中枢神经系统相关症状、体征。
【实验室检查】
（一）毛细血管脆性试验
半数以上阳性，毛细血管镜可见毛细血管扩张、扭曲及渗出性炎症反应。
（二）尿常规检查
肾型或混合型可有血尿、蛋白尿、管型尿。
（三）血小板计数、功能及凝血相关检查
除BT可能延长外，其他均为正常。
（四）肾功能
肾型及合并肾型表现的混合型，可有程度不等的肾功能受损，如血尿素氮升高、内生肌酐清除率下降等。
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断要点
①发病前1～3周有低热、咽痛、全身乏力或上呼吸道感染史；②典型四肢皮肤紫癜，可伴腹痛、关节肿痛及血尿；③血小板计数、功能及凝血相关检查正常；④排除其他原因所致的血管炎及紫癜。
（二）鉴别诊断
本病需与下列疾病进行鉴别：①遗传性出血性毛细血管扩张症

；②单纯性紫癜；③血小板减少性紫癜；④风湿性关节炎；⑤肾小球肾炎、系统性红斑狼疮（SLE）；⑥外科急腹症等。由于本病的特殊临床表现及绝大多数实验室检查正常，鉴别一般无困难。
【防治】
（一）消除致病因素
防治感染，清除局部病灶（如扁桃体炎等），驱除肠道寄生虫，避免可能致敏的食物及药物等。
（二）一般治疗
1．抗组胺药 盐酸异丙嗪、氯苯那敏（扑尔敏）、阿司咪唑（息斯敏）、去氯羟嗪（克敏嗪）、西米地丁及静脉注射钙剂等。
2．改善血管通透性药物 维生素C、曲克芦丁、卡巴克络等。维生素C以大剂量（5～10g/d）静脉注射疗效较好，持续用药5～7日。
（三）糖皮质激素
糖皮质激素有抑制抗原抗体反应、减轻炎症渗出、改善血管通透性等作用。一般用泼尼松30mg/d，顿服或分次口服。重症者可用氢化可的松100～200mg/d，或地塞米松5～15mg/d，静脉滴注，症状减轻后改口服。糖皮质激素疗程一般不超过30天，肾型者可酌情延长。
（四）对症治疗
腹痛较重者可予阿托品或山莨菪碱（654-2）口服或皮下注射；关节痛可酌情用止痛药；呕吐严重者可用止吐药；伴发呕血、血便者，可用奥美拉唑等治疗。
（五）其他
如上述治疗效果不佳或近期内反复发作者，可酌情使用：①免疫抑制剂：如硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺等；②抗凝疗法：适用于肾型患者，初以肝素钠100～200U/（kg?d）静脉滴注或低分子肝素皮下注射，4周后改用华法林4～15mg/d，2周后改用维持量2～5mg/d，2～3个月；③中医中药：以凉血、解毒、活血化瘀为主，适用于慢性反复发作或肾型患者。
【病程及预后】
本病病程一般在2周左右。多数预后良好，少数肾型患者预后较差，可转为慢性肾炎或肾病综合征。
第二节 特发性血小板减少性紫癜
特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一组免疫介导的血小板过度破坏所致的出血性疾病。以广泛皮肤黏膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍、血小板生存时间缩短及血小板膜糖蛋白特异性自身抗体出现等为特征。
ITP是最为常见的血小板减少性紫癜。发病率约为5～10/10万人口，65岁以上老年发病率有升高趋势。临床可分为急性型和慢性型，前者好发于儿童，后者多见于成人。男女发病率相近，育龄期女性发病率高于同年龄段男性。
【病因与发病机制】
ITP的病因迄今未明。与发病相关的因素如下：
（一）感染
细菌或病毒感染与ITP的发病有密切关系：①急性ITP患者，在发病前2周左右常有上呼吸道感染史；②慢性ITP患者，常因感染而致病情加重。
（二）免疫因素

将ITP患者血浆输给健康受试者可造成后者一过性血小板减少。50％～70％的ITP患者血浆和血小板表面可检测到血小板膜糖蛋白特异性自身抗体。目前认为自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度吞噬破坏是ITP发病的主要机制。
（三）脾
是自身抗体产生的主要部位，也是血小板破坏的重要场所。
（四）其他因素
鉴于ITP在女性多见，且多发于40岁以前，推测本病发病可能与雌激素有关。现已发现，雌激素可能有抑制血小板生成和（或）增强单核-巨噬细胞系统对与抗体结合之血小板吞噬的作用。
【临床表现】
（一）急性型
半数以上发生于儿童。
1．起病方式 多数患者发病前1～2周有上呼吸道等感染史，特别是病毒感染史。起病急骤，部分患者可有畏寒、寒战、发热。
2．出血
（1）皮肤、黏膜出血：全身皮肤瘀点、紫癜、瘀斑，严重者可有血泡及血肿形成。鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜及舌出血常见，损伤及注射部位可渗血不止或形成大小不等的瘀斑。
（2）内脏出血：当血小板低于20×109/L时，可出现内脏出血，如呕血、黑粪、咯血、尿血、阴道出血等，颅内出血（含蛛网膜下腔出血）可致剧烈头痛、意识障碍、瘫痪及抽搐，是本病致死的主要原因。
（3）其他：出血量过大，可出现程度不等的贫血、血压降低甚至失血性休克。
（二）慢性型
主要见于成人。
1．起病方式 起病隐匿，多在常规查血时偶然发现。
2．出血倾向 多数较轻而局限，但易反复发生。可表现为皮肤、黏膜出血，如瘀点、紫癜、瘀斑及外伤后止血不易等，鼻出血、牙龈出血亦很常见。严重内脏出血较少见，但月经过多较常见，在部分患者可为唯一的临床症状。患者病情可因感染等而骤然加重，出现广泛、严重的皮肤黏膜及内脏出血。
3．其他长期月经过多可出现失血性贫血。病程半年以上者，部分可出现轻度脾肿大。
【实验室检查】
（一）血小板
①血小板计数减少；②血小板平均体积偏大；③出血时间延长；④血块收缩不良。血小板的功能一般正常。
（二）骨髓象
①急性型骨髓巨核细胞数量轻度增加或正常，慢性型骨髓象中巨核细胞显著增加；②巨核细胞发育成熟障碍，急性型者尤为明显，表现为巨核细胞体积变小，胞浆内颗粒减少，幼稚巨核细胞增加；③有血小板形成的巨核细胞显著减少（<30％）；④红系及粒、单核系正常。
（三）血小板生存时间
90％以上的患者血小板生存时间明显缩短。
（四）其他
可有程度不等的正常细胞或小细胞低色素性贫血。少数可发现自身免疫性溶血的证据（Evans综合征）。
【诊断与鉴别诊断】
（一）

诊断要点
①广泛出血累及皮肤、黏膜及内脏；②多次检验血小板计数减少；③脾不大；④骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍；⑤泼尼松或脾切除治疗有效；⑥排除其他继发性血小板减少症。
（二）鉴别诊断
本病的确诊需排除继发性血小板减少症，如再生障碍性贫血、脾功能亢进、MDS、白血病、SLE、药物性免疫性血小板减少等。本病与过敏性紫癜不难鉴别。
【治疗】
（一）一般治疗
出血严重者应注意休息。血小板低于20×109/L者，应严格卧床，避免外伤。止血药的应用及局部止血见本篇第十四章。
（二）糖皮质激素
一般情况下为首选治疗，近期有效率约为80％。
1．作用机制 ①减少自身抗体生成及减轻抗原抗体反应；②抑制单核一巨噬细胞系统对血小板的破坏；③改善毛细血管通透性；④刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放。
2．剂量与用法 常用泼尼松1mg/（kg?d），分次或顿服，病情严重者用等效量地塞米松或甲泼尼龙静脉滴注，好转后改口服。待血小板升至正常或接近正常后，逐步减量（每周减5mg），最后以5～10mg/d维持治疗，持续3～6个月。国外学者多认为，ITP患者如无明显出血倾向，血小板计数>30×109/L者，可不予治疗。
（三）脾切除
1．适应证 ①正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延3～6个月；②糖皮质激素维持量需大于30mg/d；③有糖皮质激素使用禁忌证；④51Cr扫描脾区放射指数增高。
2．禁忌证 ①年龄小于2岁；②妊娠期；③因其他疾病不能耐受手术。脾切除治疗的有效率约为70％～90％，无效者对糖皮质激素的需要量亦可减少。
（四）免疫抑制剂治疗
不宜作为首选。
1．适应证 ①糖皮质激素或脾切除疗效不佳者；②有使用糖皮质激素或脾切除禁忌证；③与糖皮质激素合用以提高疗效及减少糖皮质激素的用量。
2．主要药物
（1）长春新碱：为最常用者。除具免疫抑制作用外，还可能有促进血小板生成及释放的作用。每次1mg，每周一次，静脉注射，4～6周为一疗程。
（2）环磷酰胺：50～100mg/d，口服，3～6周为一疗程，出现疗效后渐减量，维持4～6周，或400~600mg/d静脉注射，每3～4周一次。
（3）硫唑嘌呤：100～200mg/d，口服，3～6周为一疗程，随后以25～50mg/d维持8～12周。可致粒细胞缺乏，宜注意。
（4）环孢素：主要用于难治性ITP的治疗。250～500mg/d，口服，维持量50～100mg/d，可持续半年以上。
（5）霉酚酸酯（MMF，骁悉）：难治性ITP可试用，0.5～1.0/d，口服，要注意粒细胞减少的副作用。
（6）利妥昔单克隆抗体（rituximab）：抗CD20的人鼠嵌合抗体，375mg/m2静注，可有效清除体内B淋巴细胞，减少自身抗体

生成，有人认为可替代脾切除。
（五）其他
1．达那唑 为合成的雄性激素，300～600mg/d，口服，与糖皮质激素有协同作用。作用机制与免疫调节及抗雌激素有关。
2．氨肽素 1g/d，分次口服。有报道其有效率可达40％。
（六）急症的处理
适用于：①血小板低于20×109/L者；②出血严重、广泛者；③疑有或已发生颅内出血者；④近期将实施手术或分娩者。
1．血小板输注 成人按10～20单位/次给予，根据病情可重复使用（从200ml循环血中单采所得的血小板为1单位血小板）。有条件的地方尽量使用单采血小板。
2．静脉注射免疫球蛋白 0.4g/kg，静脉滴注，4～5日为一疗程。1个月后可重复。作用机制与单核巨噬细胞Fc受体封闭、抗体中和及免疫调节等有关。
3．大剂量甲泼尼龙 1g/d，静脉注射，3～5次为一疗程，可通过抑制单核-巨噬细胞系统而发挥治疗作用。
4．血浆置换3～5日内，连续3次以上，每次置换3000ml血浆，也有一定的疗效。
第三节 血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一种较少见的弥散性微血管血栓一出血综合征。临床以血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、神经精神症状、肾损害和发热典型五联征表现为特征。
【病因与发病机制】
多数获得性TTP病因不明，少数继发于妊娠、药物、自身免疫性疾病、严重感染、肿瘤、造血干细胞移植等。
现已证实TTP患者血管性血友病因子裂解酶（vWF-cp）缺乏或活性降低，不能正常降解超大分子vWF（UL-vWF），聚集的UL-vWF促进血小板黏附与聚集，在微血管内形成血小板血栓，血小板消耗性减少，继发出血，微血管管腔狭窄，红细胞破坏，受累组织器官损伤或功能障碍。遗传性TTP患者多为基因突变所致的vWF-cp缺乏和活性降低；获得性TTP患者存在抗vWF-cp自身抗体；或存在抗CD36自身抗体，刺激内皮细胞释放过多UL-vWF。
【临床表现】
TTP可发生于任何年龄，多为15~50岁，女性多见。出血和神经精神症状为该病最常见的表现。以皮肤黏膜和视网膜出血为主，严重者可发生内脏及颅内出血。神经精神症状可表现为头痛、意识紊乱、淡漠、失语、惊厥、视力障碍、谵妄和偏瘫等，变化多端。微血管病性溶血表现为皮肤、巩膜黄染，尿色加深。肾脏表现有蛋白尿、血尿和不同程度的肾功能损害。发热见于半数患者。并非所有患者均具有五联征表现。
TTP可根据有无明确的病因分为原发性TTP和继发性TTP；根据有无遗传背景分为遗传性TTP和获得性TTP；也可根据起病急缓和病程分为急性和慢性。
【实验室检查】
（一）血象
可见不同程度贫血，网织红细胞升高，

破碎红细胞大于2％；血小板低于50×109/L。
（二）溶血检查
可见结合珠蛋白降低，血清胆红素升高，LDH升高，血红蛋白尿等血管内溶血表现。
（三）出凝血检查
出血时间延长，血块退缩不良，束臂试验阳性。一般无典型DIC实验室改变。vWF多聚体分析可见UL-vWF。
（四）血管性血友病因子裂解酶活性分析
遗传性TTP患者Vwf-cp活性低于5％，部分获得性TTP患者也可显著降低，同时血浆中可测得该酶的抑制物。
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断要点
临床主要根据特征性的五联征表现作为诊断依据。血小板减少伴神经精神症状时应高度怀疑本病。血涂片镜检发现破碎红细胞、vWF多聚体分析发现UL-vWF、Vwf-cp活性降低均有助于诊断。
（二）鉴别诊断
①溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndromes，HUS），HUS是一种主要累及肾脏的微血管病，儿童发病率高，常有前驱感染史，神经精神病状少见；②DIC；③Evans综合征；④SLE；⑤PNH；⑥妊娠高血压综合征。
【治疗】
（一）血浆置换和输注新鲜冷冻血浆
血浆置换为首选治疗，置换液应选用新鲜血浆或冷冻血浆（FFP）。
由于TTP病情凶险，诊断明确或高度怀疑本病时，应即刻开始治疗。遗传性TTP患者可输注FFP。
（二）其他疗法
糖皮质激素，大剂量静脉免疫球蛋白，长春新碱，CSA，CTX，rituximab等对获得性TTP可能有效。
【病程及预后】
80％以上的患者通过血浆置换治疗可以长期存活。