唑来膦酸治疗骨质疏松

持续抗击骨质疏松只需每年一次——唑来膦酸注射液中国

持续抗击骨质疏松只需每年一次

——唑来膦酸注射液中国上市会纪要

2009年5月，中国国家食品药品监督管理局正式批准唑来膦酸注射液（密固达）用于治疗绝经后骨质疏松症。8月23日～9月8日，在成都、武汉、沈阳、青岛、南京、广州、北京、福州、上海、杭州等10座城市举办了以“密固保护，舞动中国”为主题的唑来膦酸注射液中国上市会。骨质疏松与骨矿盐疾病的临床专家中国医学科学院北京协和医院孟迅吾教授、徐苓教授，上海复旦大学附属华东医院朱汉民教授，卫生部北京医院黄公怡教授及南京市鼓楼医院林华教授分别对唑来膦酸的临床研究进行了全面介绍。现将会议主要内容报道如下。

随着人口老龄化问题日益突出，骨质疏松症及骨质疏松骨折成为威胁我国公众健康的主要危险因素之一。每年给药1 次的唑来膦酸注射液于2009年 5 月22 日获中国国家食品药品监督管理局批准，用于治疗妇女绝经后骨质疏松症。唑来膦酸在全球拥有更广泛的适应证，已在近100个国家约60万患者中应用，并得到欧美最新骨质疏松诊治指南的推荐。

作用机制：长效抑制骨吸收

唑来膦酸与其他双膦酸盐的区别在于其R2 侧链基团为含双氮的咪唑环，该结构使药物与骨表面羟磷灰石牢固结合。体外研究证实，与其他双膦酸盐相比，唑来膦酸与骨表面羟磷灰石的结合力更强，抑制破骨细胞作用更强。唑来膦酸通过聚集于骨吸收活跃部位，在骨吸收过程中被破骨细胞摄入后，直接抑制法尼基焦磷酸（FPP）合成酶，限制破骨细胞微小结构蛋白合成，使得细胞丧失功能而最终凋亡。部分药物自破骨细胞释放后可被再利用，因此唑来膦酸单次小剂量即可达到更强、更为持久的疗效。对去卵巢（OVX）小鼠分别予以不同剂量唑来膦酸静脉输注，随访32 周监测其松质骨骨密度，结果表明唑来膦酸100 μg/kg静脉输注可充分发挥骨保护作用，松质骨骨密度与假手术对照组最为接近，该剂量等效于成人5 mg每年一次的剂量。在32周取骨骼标本进行生物力学强度检测，发现与接受安慰剂的OVX小鼠相比，静脉输注唑来膦酸100 μg/kg使骨强度明显增加。因此，静脉输注唑来膦酸可对骨组织起到长期保护作用，防止骨量丢失，增加骨强度。与其他双瞵酸盐药物一样，唑来膦酸在人体的代谢途径为肾脏。静脉输注后，约 61% 的药物与骨快速结合， 39%在24

小时内经肾脏以原型排出。药物主要分布于骨组织，而在血液循环系统的暴露时间很少，从而使得总体安全性增加。因此，对其临床应用建议如下：① 患者肌酐清除率应不低于35 ml/min，以利于药物代谢；② 用药期间应充分水化；

③ 输注时间至少为15 分临床效果：降低骨折与再发骨折风险

降低骨折风险，提高骨密度每年1 次应用唑来膦酸的临床结果和发病率降低试验（HORIZON）的关键部位骨折风险试验（PFT），对7765 例绝经后骨质疏松症患者随机给予每年1 次静脉输注唑来膦酸5 mg 或安慰剂，以观察唑来膦酸在降低骨折风险方面的疗效。与安慰剂相比，唑来膦酸治疗3 年使新发椎体形态骨折风险降低70%（10.9%对3.3%），新发髋部骨折风险降低41%（2.5%

对1.4%），非椎体骨折风险降低 25%（10.7%对8%）。并且唑来膦酸治疗后第1 年患者椎体形态骨折风险显著降低60%，第2 年与第3 年分别降低71% 和 70%，疗效在三年中有逐渐增加的趋势。唑来膦酸使全髋、腰椎及股骨颈的骨密度分别增加 6.02%、6.71%和5.06%，使骨转换标志物水平降低至绝经前正常范围下限，并持续维持。降低再发骨折风险及死亡率髋部骨折后患者死亡率增高，原因之一是新发骨质疏松骨折。HORIZON的预防再发骨折研究（RFT）纳入50 岁以上的髋部骨折术后患者2127 例，在 90天内分别随机给予静脉输注唑来膦酸或安慰剂，并补充维生素D 和钙剂。主要终点为新发临床骨折。与安慰剂相比，唑来膦酸组3 年新发临床骨折风险降低 35%（13.9%对8.6%），唑来膦酸使新发临床椎体骨折风险降低 46%（3.8%对1.7%），新发临床非椎体骨折风险降低27% （10.7%对7.6%）。与安慰剂组相比，唑来膦酸组3年全因死亡率降低28%，全髋和股骨颈的骨密度明显提高。该研究证实，髋部骨折术后90天内开始静脉输注唑来膦酸可有效降低再发骨折风险及死亡率，同时提高骨密度，而对骨折愈合无负面影响。唑来膦酸是目前唯一经研究证实可降低髋部骨折后再发骨折风险及死亡率的双膦酸盐药物。

安全性：不良反应发生率与说明

唑来膦酸给药后的一过性症状主要包括发热、流感样症状、肌痛、头痛和关节痛。给药后3 天内唑来膦酸组一过性症状发生率高于安慰剂组，3天后两组发生率相当；患者再次用药时，一过性症状发生率显著降低。解热镇痛药可有效缓解症状。对比临床研究中骨折延迟愈合/不愈合及骨坏死的发生率，唑来膦酸组与安慰剂组无显著差异。唑来膦酸未增加下颌骨坏死风险。首次应用唑来膦酸后 1.3%患者血清肌酐升高超过 0.5 mg/dl,其中85%在1 个月内恢复，所有患者在下次用药前缓解。随访3年，唑来膦酸组与安慰剂组的血清肌酐水平和肌酐清除率无明显差异。 HORIZON-PFT 研究中唑来膦酸组严重心房纤颤不良事件的发生率高于安慰剂组（1.3% 对0.5%）。但唑来膦酸组出现严重房颤的50 例患者中，47例发生在给药30天后，此时血液中唑来膦酸浓度低于初始给药剂量的1%；并且第三次给药后9～11 天监测559 例患者心电图显示，心房纤颤及其他心电图异常的发生率在唑来膦酸组与安慰剂组无显著差异。另一项大样本的 HORIZON-RFT临床研究中，唑来膦酸组与安慰剂组心房纤颤发生率无显著差异（1.1% 对 1.3%）。因此美国食品与药品管理局认为该不良反应发生具有偶然性，并非药物导致。

依从性：患者倾向每年1次用药

患者依从性可保证用药量，对骨质疏松治疗非常重要。有研究归纳35537 例既往接受双膦酸盐治疗患者数据，分析其药物依从性及骨折风险，以药物占有率(MPR，即药物供应天数与随访时间比值)反映依从性。结果仅43%患者对口服双膦酸盐依从性好（MPR≥ 80%）。骨折风险降低与依从性关系密切，MPR 超过50%时骨折风险开始降低，MPR≥75%时骨折风险显著降低。但国内调研数据显示仅 72%患者可坚持口服双膦酸盐 3～6月。除经济原因外，影响骨质疏松患者依从性的因素为复杂用药方式和胃肠道不良反应。对曾接受阿仑膦酸治疗的绝经后骨密度降低女性，随机给予每年1 次静脉输注唑来膦酸或每周1 次口服阿仑膦酸。随访12 个月发现，自阿仑膦酸直接转为唑来膦酸后，治疗效果可维持，并有良好骨组织安全性。多数患者（78.7%）更倾向于每年1次唑来膦酸治疗。