鼻咽癌分子靶向治疗共20页
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另据2009年美国放射肿瘤年会(ASTRO)报道，尼妥珠 单抗联合放化疗同步治疗晚期NPC有效率达100％，完 全缓解率为90％。
2009年4月，尼妥珠单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指 南(中国版)。
二、小分子酪氨酸激酶抑制剂
厄洛替尼（Erlotinib，tarceva）和吉非替尼(Gefitnib， Iressa）
癌患者。
分子靶向药物在NPC中的运用
✓EGFR阻断剂 ✓单克隆抗体 ✓抗肿瘤血管生成药物 ✓针对某些癌细胞、基因的遗传学标志药物 ✓抗肿瘤免疫 ✓基因治疗
一、EGFR阻断剂
ＥＧＦＲ(表皮生长因子受体 epidemal growth factor receptor)：
a) 是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是不良预后 的指标。
➢ 鉴于以上研究结果，美国FDA于2019年批准西妥昔单 抗用于局部进展期HNSCC的治疗。
不良反应：痤疮样皮疹、甲沟炎、黏膜反应、疲乏
2、尼妥珠单抗(nimotuzumab，h-3R)
能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的 下游信号转导通路。
于2019年4月在我国正式上市，是我国第一个治 疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。
初步的临床研究显示，尼妥珠单抗对于头颈部鳞 癌和脑神经胶质细胞瘤有确切疗效。
中国医学科学院等多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究显 示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期NPC完全缓解率达93 ．44％、3 a生存率为84．3％，可显著提高晚期NPC 患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期NPC有很 高的临床应用价值。
（2）Sung等认为西妥昔单抗还具有增加细胞毒药物 活性的作用，其与标准化疗联合使用能够明显提高肿瘤 疗效。
➢ 香港一项多中心Ⅱ期临床试验显示西妥昔单抗联合 卡铂治疗先期铂类失败的复发或转移性NPC疾病控制率 (CR+PR+SD)达61％，中位生存时间为233 d。
➢ 另一项(HNSCC)多中心随机临床研究比较单纯放疗和 放疗联合西妥昔单抗疗效中，联合组显著延长了疾病进 展时间和总生存时间。
➢ COX-2高表达与肿瘤的发生发展密切相关。
➢ 通过上调VEGF的表达而促进NPC血管生成，进而促进 NPC生长，影响其预后。
➢ 体外实验提示celecoxib可以抑制CNE2细胞DNA合成， 使细胞增殖阻滞于G0/G1期，从而降低肿瘤细胞的增 殖能力，产生抗肿瘤作用。
体外实验
抑制鼻咽癌细胞株 CNE-2生长，增加G1 期阻滞及抑制EGFR的 磷酸化和COX-2的表 达。
展望
优势：避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来的较 大毒副作用，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为NPC 患者带来了令人鼓舞的疗效。
问题：1）机制尚不十分明确，特异性、有效性和不良反 应尚待进一步研究； 2）价格昂贵； 3）单一靶点的阻断不足以抑制肿瘤生成。
谢谢！
五、血管生成抑制剂
贝伐单抗(Bevacizumab)
✓ 机制：竞争性抑制VEGF-A与其配体的结合，从而抑制 新生 血管的形成。
✓ 已被FDA批准用于结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者。在 NPC以及其他头颈部肿瘤的临床试验也显示出较好的疗 效。
✓ 恩度（Endostar）等药物在NPC中的临床试验也在积 极进行中。
分子靶向治疗的发展
2019年利妥昔单抗(美罗华)在美国被批准用于CD20阳 性的B细胞NHL。
2019年ASCO会议： ①西妥珠单抗联合标准化疗能够使晚期NSCLC生存率提
高21% ； ②西妥珠单抗仅对携带野生型KRAS基因的结直肠癌患者
有效； ③贝伐单抗可联合PTX一线治疗HER2阴性的转移性乳腺
四、联合靶向治疗
Torrance等于2000 年在国际上首次联合 应用EGFR酪氨酸蛋白 激酶抑制剂(tarceva) 和COX-2抑制剂 (celecoxib)有效抑制 家族性结肠息肉生长。
联合阻断EGFR和COX-2信号通路对抑制鼻咽癌细胞 株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和 COX-2的表达方面具有协同作用。
b)在不同部位肿瘤中的表达不同，在头颈部鳞癌中的表达 可达８０％-１００％。
c) 低表达患者局控率高，无病生存时间长，远处转移率低。 d)高表达可降低常规放射治疗控制率。
1、西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，C225
）
机制：
（1）是一种人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，阻止配体 与EGFR的结合，进而阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶 磷酸化及其信号转导，由此抑制癌细胞的增殖、新生血 管生成、转移、促进凋亡等，从而抑制或杀死肿瘤。
低分子量苯胺喹唑啉化合物，能够抑制EGFR酪氨酸激酶 并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止和Biblioteka Baidu 亡。
单药或与化疗联合治疗HNSCC有效，具有良好的耐受性。
体外实验
1）呈剂量依赖性 抑制鼻咽癌细胞 株CNE2细胞生 长；
2） 增加G1期阻滞， 从而抑制鼻咽癌细 胞生长。
三、COX-2抑制剂
2009年4月，尼妥珠单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指 南(中国版)。
二、小分子酪氨酸激酶抑制剂
厄洛替尼（Erlotinib，tarceva）和吉非替尼(Gefitnib， Iressa）
癌患者。
分子靶向药物在NPC中的运用
✓EGFR阻断剂 ✓单克隆抗体 ✓抗肿瘤血管生成药物 ✓针对某些癌细胞、基因的遗传学标志药物 ✓抗肿瘤免疫 ✓基因治疗
一、EGFR阻断剂
ＥＧＦＲ(表皮生长因子受体 epidemal growth factor receptor)：
a) 是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是不良预后 的指标。
➢ 鉴于以上研究结果，美国FDA于2019年批准西妥昔单 抗用于局部进展期HNSCC的治疗。
不良反应：痤疮样皮疹、甲沟炎、黏膜反应、疲乏
2、尼妥珠单抗(nimotuzumab，h-3R)
能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的 下游信号转导通路。
于2019年4月在我国正式上市，是我国第一个治 疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。
初步的临床研究显示，尼妥珠单抗对于头颈部鳞 癌和脑神经胶质细胞瘤有确切疗效。
中国医学科学院等多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究显 示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期NPC完全缓解率达93 ．44％、3 a生存率为84．3％，可显著提高晚期NPC 患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期NPC有很 高的临床应用价值。
（2）Sung等认为西妥昔单抗还具有增加细胞毒药物 活性的作用，其与标准化疗联合使用能够明显提高肿瘤 疗效。
➢ 香港一项多中心Ⅱ期临床试验显示西妥昔单抗联合 卡铂治疗先期铂类失败的复发或转移性NPC疾病控制率 (CR+PR+SD)达61％，中位生存时间为233 d。
➢ 另一项(HNSCC)多中心随机临床研究比较单纯放疗和 放疗联合西妥昔单抗疗效中，联合组显著延长了疾病进 展时间和总生存时间。
➢ COX-2高表达与肿瘤的发生发展密切相关。
➢ 通过上调VEGF的表达而促进NPC血管生成，进而促进 NPC生长，影响其预后。
➢ 体外实验提示celecoxib可以抑制CNE2细胞DNA合成， 使细胞增殖阻滞于G0/G1期，从而降低肿瘤细胞的增 殖能力，产生抗肿瘤作用。
体外实验
抑制鼻咽癌细胞株 CNE-2生长，增加G1 期阻滞及抑制EGFR的 磷酸化和COX-2的表 达。
展望
优势：避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来的较 大毒副作用，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为NPC 患者带来了令人鼓舞的疗效。
问题：1）机制尚不十分明确，特异性、有效性和不良反 应尚待进一步研究； 2）价格昂贵； 3）单一靶点的阻断不足以抑制肿瘤生成。
谢谢！
五、血管生成抑制剂
贝伐单抗(Bevacizumab)
✓ 机制：竞争性抑制VEGF-A与其配体的结合，从而抑制 新生 血管的形成。
✓ 已被FDA批准用于结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者。在 NPC以及其他头颈部肿瘤的临床试验也显示出较好的疗 效。
✓ 恩度（Endostar）等药物在NPC中的临床试验也在积 极进行中。
分子靶向治疗的发展
2019年利妥昔单抗(美罗华)在美国被批准用于CD20阳 性的B细胞NHL。
2019年ASCO会议： ①西妥珠单抗联合标准化疗能够使晚期NSCLC生存率提
高21% ； ②西妥珠单抗仅对携带野生型KRAS基因的结直肠癌患者
有效； ③贝伐单抗可联合PTX一线治疗HER2阴性的转移性乳腺
四、联合靶向治疗
Torrance等于2000 年在国际上首次联合 应用EGFR酪氨酸蛋白 激酶抑制剂(tarceva) 和COX-2抑制剂 (celecoxib)有效抑制 家族性结肠息肉生长。
联合阻断EGFR和COX-2信号通路对抑制鼻咽癌细胞 株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和 COX-2的表达方面具有协同作用。
b)在不同部位肿瘤中的表达不同，在头颈部鳞癌中的表达 可达８０％-１００％。
c) 低表达患者局控率高，无病生存时间长，远处转移率低。 d)高表达可降低常规放射治疗控制率。
1、西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，C225
）
机制：
（1）是一种人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，阻止配体 与EGFR的结合，进而阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶 磷酸化及其信号转导，由此抑制癌细胞的增殖、新生血 管生成、转移、促进凋亡等，从而抑制或杀死肿瘤。
低分子量苯胺喹唑啉化合物，能够抑制EGFR酪氨酸激酶 并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止和Biblioteka Baidu 亡。
单药或与化疗联合治疗HNSCC有效，具有良好的耐受性。
体外实验
1）呈剂量依赖性 抑制鼻咽癌细胞 株CNE2细胞生 长；
2） 增加G1期阻滞， 从而抑制鼻咽癌细 胞生长。
三、COX-2抑制剂