第八章 合成设计原理

⑵ 卡宾对烯的加成
⑶ [2+2]环加成
CH2 + R-CH=CHR
H RC
CH R C H2
+
hv
2．普通环（五、六元环） ⑴ 付-克酰基化
CH2CH2CH2COX
AlCl3 Zn / Hg HCl
⑵ 狄克曼反应（分子内酯缩合
C
O
O O CH2
CH2CH2CH2COOH
OH
H2C H2C
γ -内酯
A.Kishner—Wolff—黄呜龙反应 : NH2NH2, EtOH/KOH, 180℃
B.Clemmensen 还原法: ⑶ 羟基（脱水、加氢）
HBF 4
Zn—Hg，浓HCl
官能团的引入
HCl-CuCl
F Cl Br I
HNO3 H2SO 4
[H]
NaNO2
H+
N2+
HBr-CuBr
KI
HX HBr
是随意选择的，只凭勤勒垦垦或灵机一动的观察工作是不行 的。合成必须按计划来进行。
学习内容和方法
内容
分子骨架的形成 C-C双键的形成 反应的学习 氧化反应 官能团之间的转换 还原反应 取代反应 反应的应用 （有机化合物合成路线设计） C-C单键的形成
有机合成

方法
1. 对重要的基础有机反应要能够熟练运用 比葫芦画瓢 新化合物的合成 逆合成分析 2. 跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于 自己的研究工作中。 3. 学习别人的思路，创造性地借鉴和运用。
例5 由甲苯合成
CH3
O
O
+ O
O
无水AlCl3
Zn / Hg HCl
多聚磷酸
CH3
HOOC
CH3
HOOC
(CH3)2CHMgBr
H2O
脱水
CH3
△ O
S 脱氢
例1：合成 例2：由 例3：由 例4：合成 合成 合成
例5：以乙酰乙酸乙酯为原料合成
例6：由丙二醇合成 例7：合成
例8 以丙二酸为原料合成环庚基甲酸 例9 以乙酰乙酸乙酯为原料合成
⑶ 分子内羟酸缩合。
⑷ Diels-Alder反应（双烯合成）
⑸ 麦克尔反应（Michael反应）
CH2 HC + C O O CH3 CH3 CH3
CH3ONa Micheal反应
+
CH3
OH- △ 羟醛缩合
O
O CH3
O
3．乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意环 4．大环—联姻缩合（二酯在金属Na条件下进行分子内缩合 ）
合成子（Synthon）：通过切断而产生的一种想象中的碎 片，通常是离子或自由基，也可能是反应的中间体。
官能团互换：
宫能团添加：
分子切断法所遵循的原则。
(一) 在靠近分子中部切断。
O O 1
C OH CH3 + CH3MgX
2
1
(
)
（风信子型香料）
(以2为好） 2
+ O
MgX （在试剂商店可买到）
H2O2
NBS
RCH2CHXCH3 马氏规则 RCH2CH2CH2Br 反马氏规则 RCHBrCH=CH2 α -取代 RCH2CHXCHX RCH2CHCH2
OH X
RCH2CH=CH2
或Br2/高温
X2
HOX
X2
FeBr3
X
(Cl,Br)
§8.1.1
§8.1 合成设计逻辑学 常用术语
靶分子：合成的目标产物 原料→中间体1 →中间体2→┅→目标产物 逆合成法：从靶分子的结构出发，逐步考虑由哪些中间体合 成靶分子，再考虑由哪些原料合成中间体。
§8.2.1
合成子及其半反应组合
合成子:a合成子：受电子合成子
d合成子：给电子合成子 e合成子：中性分子
r合成子：自由基合成子
分子结构：
X C
1
C
2
C
3
C
4
C
5
G
X:-O,-N,-S等
d合成子：给电子合成子 合成子 d0 d1 d2 负离子 CH3S¯ CN¯
¯CH CHO 2
等价试剂 CH3SH KCN CH3CHO
无水AlCl3
O Cl
+ Cl O
O 异构体多 （重排，产率低）
这是一条实际的生产路线。 从这一例可以看出，要充分运用FGI. + Cl
形成碳环的反应 1．小环的合成
⑴ 分子内的烷基化
X H Y X
分子内
OH
-
Y 亲核取代
分子内 亲核取代
Y + X
-
X
H
Y
OH-
X
- Y
Y
+ X-
X=卤代物或磺酸盐离子。Y=-CN、-COR、-COOR
例：合成
OH H3C H3C
H3C H3C COOH COOH
O
OH
H3C H H3C COOH
H3C H3C CN COOH
COOH COOH
H3C Br H3C
H3C H3C COOH
+
CH3CO2H
O 1.EtONa CH2(COOEt)2 2.
H3C H3C Br
H3C H3C COOH
EtONa HCOOC2H5
H3C H3C
H COOH
3.水解脱羧
OH 1.HCN H3C 2.水解 H3C COOH COOH
3. 1，3－双官能团化合物
(1)β-羟基羰基化合物及α，β-不饱和羰基化合物 通式： （1）
CH3CHO + CH3CHO
OH C=O + CH
-
C
OH
CH
OH -
CH3CHCH2CHO
OH -
CH3CH=CH
浓 混酸
混酸
水解
混酸
水解
水解
§8.2
逆合成分析法
原料
逆合成分析：目标产物
回推过程中能够将复杂的分子结构逐步简化。 要求：每步都有合理又合适的反应机理和合成方法； 有被认可（市场供应）的原料； 整个合成要做到最大的简化，多种合成路线要选定最
好的合成路线；
在合成中完善所设计的各步反应条件、操作、选择性。
2.合成（用实心箭头）[与分析反向即可]
OH OH OMe ClCH3 OMe HBaidu Nhomakorabeal OMe CN OMe OMe OMe KCN
H2N
OMe OMe
(CH3)2SO4 Cl
HCHO
醇 HO
1000C,Ni,100at,H2
Na,LiAlH4
OMe
PCl5
OMe
O MeO MeO NH2
OMe
O
试设计：
（二） 酯-酮缩合形成的1，3-二羰化合物。
CH3COOEt + HCH2COCH3
COOEt COOEt COCH2COCH3 COOEt
CH3COCH2COCH3
O COCH2COCH3 COCH2C0CH3
+ CH3COCH3
2 + CH3COCH3 COOEt
COOEt
COCH2-CO-CH2-CO-COOEt COOEt
例：
O
如何切断？请考虑 用威廉森合成法，由 RX + NaOR'
R-OR' + NaCl
Cl + NaO
有两种切法：1、
2、 由于
Cl
ONa + Cl
易产生消去，副产烯，
相对稳定一些 Cl
。故1是较合理的。
§8.1.2
合成路线的评价
产率高、污染少、原料易得、价格便宜是评价合成路线的 基本标准（效率和安全）。 (1)反应条件温和、操作简便，产率高；
会聚式合成：
A 50% B 50% C 50%
D 50% E 50% F G 总收率12%
会聚程度越高，效率越高。
在分步合成中，要合成步骤少，每步收率高。尽可能 使用会聚式合成，而不用连续逐步反应。 尽可能采用半合成路线，从最基本的有机化工原料开始 进行合成称全合成。从现有的产品来合成称半合成。
2.选择设备要求低、条件温和的路线
例：颠茄酮的合成 1) 1902年，德国化学家 Willstatter (1915年获Noble 化学奖）
21 steps, overall yield 0.7%
2）1917年，英国化学家 Robinson (1947年获Noble 化学奖）
COOCHO HN
+
CHO
H2N CH3
+
O COO-
-
R
+
O
O OEt
O
R Br CH2
R O
COOEt
O
H N
O
N
+
N Br COOEt MeOH
+
水解 COOEt
COOEt
H
5. 1,5-双官能团 迈克尔加成缩合反应。
6. 1,6-双官能团
CHO CHO
O3
CH2 R
+
R O O
R R
CH2
R
R
OH
R
OCH3 O
Na/NH3(l)
R
OCH3
CHO
（2） CH3CHO + CH3NO2
OH
（3） CH3CHO + CH2(COOH)2 （4）
PhCHO + PhCH2CN
-
CH2CH
OH
CH2 NO2
CH3CH=CHNO2
CH3CH=CHCOOH
H2O
PhCH=C-Ph CN
PhCH=C-Ph COOH
PhCHO + (CH3CO)2O
HCOOEt + CH3COCH3
CH3COCH2CHO
O 试设计白屈菜酸 O COOH
O + HOOC O COOH HOOC O COOH O
的合成路线。P67
HOOC
O 分析 1
O
O + 2 HOOC
O C OH
试设计
合成路线：
4. 1,4-双官能团
O R O
O
O R R
H2C CH2
+
OMe
OMe
O LiAlH4
OMe
T.M.
(二) 切断要合乎反应机理 例：
3
2 1 COOEt CH2-CH2 COOEt
CN Br COOEt CH 2CH 红磷 CH 2CH 2 COOEt COOEt
1. P.M.
CH 2CH
2. T.M.
醇钠
CH2Cl + CH 2
COOEt
COOEt
第2种更合理。 把从中部切断与符合反应机理相 联系起来。
第八章 合成设计原理
在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目标分子的 复杂性，需事先拟定合成的路线，这一工作称为合成设计。
合成设计犹如作战队战略计刘的制定，其重要性是毋庸
置疑的。著名有机化学家伍德沃德(woodward)曾经说过：天 然物质的合成，也许较之有机化学中其它任何领域的活动更
可以作为科学情况和科学力量的衡量。因为合成的对象很少
d3
¯ C≡CCH NH 3 2
LiC≡CCH3NH2
a合成子：受电子合成子 合成子 a0 a1 a2
+CH COCH 2 3
正离子
+PMe 2
等价试剂 Me2PCl CH3COCH3 BrCH2COCH3
a3
§8.2.2
单官能团和双官能团化合物的变换
1.单官能团化合物
2. 1，2－双官能团化合物
1.2－二醇
OH
2 O OH
OH
OH
α-羟基酮
O 2 R COOEt R CH OH C R
α-羟基酸
基本反应： O + HCN CH 2-甲基-2-羟基-苯酚 P84 OH C CN 例（1） Ph H+ H2O C COOH OH
COOH
FGI T.M.
Ph
OH CN
Ph O + HCN
OH
例10 合成
例1：合成
O CH2C6H5
OCH3
O3 CHO
CH3
CH3
CH3
例：合成
Ph
O COOH
O Ph COOH
Ph
Ph HO
PhMgBr
O
+
HOOC
合成
HOOC
COOH
COOH
例
COOH CN FGI H+ H2O KCN(醇） FGI Cl PCl3 FGI OH
FGI
LiAlH4 还原 O
无水AlCl3
Zn--Hg，齐 HCl FGI
（三） 能推导出简便易得的起始原料。
Witting反应（双键形成） RCHO + Ph3P=CHR' RCH=CHR'
Ph 2 1 H CH2Cl + O FGI + CH2Cl HO
Ph3P
LiBu
ClCH2R'
CH2 + Ph3P=CHCH2
Cl
+
CHO
Br
OH
C=C O + C C
ClMg
（四） 合成反应步骤少条件温和 （五） 产率高副反应少。
3.如何达到选择性的合成。
对于多官能团等复杂化合物的合成，为了避免不必要的副
反应的发生，需要先保护某些官能团，之后去保护。 官能团的引入和转化；
COOH LiAlH4 CH2OH
HA H A
碳－碳键的形成；
O R CH PPh3 R CH C
官能团的除去 ⑴ 取代芳烃（—SO3H，—N2+） ⑵ 羰基（还原亚甲基）
Ph
CH=CH COOH
Perkir
PhCHO +CH3COOEt
PhCH=CHCOOEt
例
(2) 1，3-二羰基化合物。
（一） 酯酯缩合成的1，3-二羰基化合物。
RCOOEt + H-CH3COOEt RCOCH2COOEt
OEt与 α H缩合
COOEt COCH2COOEt
COOEt
+
HCH2COOEt COOEt
(2)具有高的化学、位置和立体选择性；
(3)适应性强、适用面广、实用性好； (4)原料价廉易得，有丰富的来源； (5)不产生公害、不污染环境。 温和的条件就是常温、常压、中性介质中就能进行的条件。 新理念：原子经济效益
1.反应步数和总收率
总收率高、要求路线短。 线性合成：
A 50% B 50% C 50% D 50% E 50% F 总收率3%
1.pH=5
COOH O COOH
Mannich反应
90％
目标分子的结构剖析
结构考察包括对目标分子的分子大小、官能团种类、骨 架构造，立体化学特征等方面进行分析。 官能团的分析； 骨架分析是结构剖析的核心。 目标物的合成中要解决以下几个主要问题： 1.如何构建目标化合物的碳架结构； 2.如何引入目标化合物中的官能团； 官能团的引入和转化； 碳－碳键的形成； 保护和去保护。