增食欲素与能量平衡
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[ 1]
。
1. 3. 1 血糖 下丘脑外侧核存在大量对葡萄糖敏 感的神经元, 低血糖可兴奋神经肽 Y( NPY) 、 黑色素 凝集素( MCH ) 、 galanin 神经元。注射胰岛素诱导的 低血糖可以使禁食大鼠增食欲素神经元 FOS( 神经 元活动的标志 ) 表达增加, 而在可以进食的大鼠 FOS 表达无改变。体外培养下丘脑神经元, 培养液中葡 萄糖浓度从 8. 3 mmol/ L 降到 2. 8 mmol/ L 时 , 41% 增 食欲素神经元钙离子内流明显增加, 证明增食欲素 神经元是葡萄糖敏感的神经元, 可以将机体的能源 状态转变成神经信号 [ 2] 。长期限制大鼠进食 , 增食 欲素表达没有增加, 因此增食欲素神经元可能主要 对血糖降低的变 化敏感, 对长期的低血糖 不敏感。 增食欲素神经元在低血糖刺激下兴奋而释放增食欲 素 , 促进摄食 , 同时促进觉醒 , 增加觅食行为, 帮助恢 复血糖 , 说明增食欲素参与短期摄食调节。
[ 4, 5]
, 而且 Wortley 等 的研究中高脂饮食诱导
[ 3]
肥胖大鼠, 高瘦素水平同时伴有增食欲素表达上调, 所以, 瘦素可能不是调节增食欲素表达的关键因子。 另外, 肾上腺切除大鼠增食欲素表达减少 , 外周给糖 皮质激素可以刺激增食欲素表达 。 2 增食欲素调节摄食和代谢率 2. 1 调节摄食作用 增食欲素特异性由下丘脑外 侧区穹隆周围核分泌, 下丘脑外侧区是经典的摄食 中枢, 因此认为增食欲素在调节摄食方面有重要作 用。已经在啮齿类动物、 鱼、 鸡证实增食欲素 A 可 以促进摄食。比较 NPY、MCH 、 增食欲 素 A、 galanin 的促摄食作用, 增食欲素 A 的作用程度和持续时间 明显低于 NPY, 但与 MCH 和 galanin 相近。增 食欲 素注射后的高摄食作用伴随代偿性摄食减低, 24 h 总摄食量不增加 , 而且白天注射时的促进食作用更 明显。增食欲素 B 没有或仅有很小的促摄食作用。 增食欲素可以促进觉醒, 有人提出其促摄食作用可 能依赖于这一点。但腹腔内注射 SB 334867( 特异性 OX1R 拮抗剂) , 可明显抑制大鼠 1 h 进食, 表现为饱 食行为, 证 实生理 条件下 增食欲 素 A 有 促摄食 作 用, 而不依赖于促进觉醒和行为活动[ 7] 。 增食欲素 A 的促进食作用主要由 OX1R 介导 , SB 334867 可以抑制自然的、 禁食后和注射增食欲素 [ 8] A 后的进食行为 。下丘脑存在分泌 NPY/ 刺鼠相 关蛋白( AGRP) 、 MCH 、 增食欲素、 阿片促黑激素皮质 素原/ 可卡因安非他明 转录调节肽 ( POMC/ CART ) 、 促肾上腺皮质激素释放因子 ( CRF) 的神经元 , 它们 之间相互作用, 构成复杂的食欲调节网络, 促食欲因 子和抑食欲因子的相互作用决定摄食行为。增食欲
泛作用。增 食欲素神经元对血糖、 血脂和瘦素、 糖皮质激素 有高度反 应性 , 并通过 改变摄食 和代谢 率 来调节能量平衡。增食欲素受体 1 拮抗剂 ( SB 334867) 可 以抑制摄食 和减轻体 重 , 成为潜在 的治疗 肥 胖的药物。 关键词! 增食欲素 ; 能量平衡 ; 代谢 ; 肥胖 LIAO Li p ing, LI U Li bin. Dep artment o f Endocrinology , Union Hospital,
区、 穹隆周围区 , 并延伸到下丘脑后部; 增食欲素受 体广泛分布于全脑 , 尤其在下丘脑外侧区、 下丘脑后 部、 丘脑室旁核、 脊核、 中央灰质、 蓝斑核大量分布; 在下 丘脑 室旁核 ( PVN) ( 除 外侧 大细 胞 性下 丘脑 核) 、 弓状核、 腹内侧核、 背内侧核、 乳头体上核、 孤束 核、 迷走神经背核中等量分布; 增食欲素神经纤维的 分布与之相一致。增食欲素及其受体在外周组织如 人的肠神经系统、 垂体、 胰腺也有表达 1. 3 影响增食欲素分泌的因素
[ 3]
素通过兴奋 NPY/ AGRP 神经元, 同时抑制具有抑制 食欲作用的 POMC/ CART 神经元而促进摄食。增食 欲素 A 的促进摄食作用可被 NPYY1/ 5 拮抗剂完全 阻断, 有力地支持了上述机制 。最近的研究表明 增食欲素 A 的调节摄食作用也与 CRF 有关, 脑室内 注射 CRF 可抑制增食欲素表达 , 拮抗增食欲素 A 的 促摄食作用 ; 脑室内预注射 CRF 拮抗剂或抗 CRF 血 清可 以显 著 增 加 增 食欲 素 A 的 促 摄 食 效 应; 而 NPYY1 拮抗剂可取消 CRF 拮抗剂 + 增食欲素 A 的 促摄食作用 [ 10] 。阿片肽途径也可能参与增食欲素 的促摄食作用 , 非选择性阿片肽受体拮抗剂可以阻 断其促进食作用 , 这可能与中枢愉乐和奖励机制对 摄食的影响有关[ 11] 。增食欲素还可通过兴奋迷走神 经刺激胃酸分泌, 从而刺激头相分泌来促进摄食 , 这可以被 OX1R 拮抗剂、 阿托品和切断迷走神经所阻 断。另外, 腹膜内注射增食欲素 A 不能促进胃酸分 泌[ 13] 。进食引起的胃扩张、 胃内容、 胆囊收缩素 8 释 放可以迅速抑制增食欲素的表达 。因此增食欲素 主要调节急性摄食行为 , 整合多种代谢信号, 通过改 变机体觉醒和摄食行为来适应机体的能量需要。 2. 2 调节机体代谢率 摄食和机体代谢率之间的 平衡决定长期的能量平衡 , 短期的能量平衡由摄食 和产热 ( 表现为体温的波动 ) 决定。增食欲素不仅调 节摄食行为, 还可以调节机体代谢率。增食欲素可 增加清醒时间和运动量, 使能量代谢增加。Lubkin 等报道向小鼠第三脑室内注射增食欲素 A 可以增 加代谢率 , 与运动无关, 增食欲素 B 没有类似作用。 Yoshimichi 等[ 15] 报道向维持麻 醉状态 ( 无进食和运 动) 的大鼠中枢注 射增食欲素 A 可使其体温升高。 这些均提示增食欲素 A 促进分解代谢, 并推测是通 过增加非运动性产热而发挥作用的, 然而有报道肩 胛间棕色脂肪组织的解偶联蛋白 1 mRNA( 标志脂 肪组织产热增加 ) 表达不增加[ 15] , 与上述推断相矛 盾。Szekely 等[ 16] 的研究显示对空腹大鼠中枢给予 低剂量增食欲素 A, 可一过性降低结肠温度和代谢 率 , 与增食欲素 A 促进摄食作用的 时间一致, 因此 认为增食欲素 A 属合成代谢相 关因子。目前关于 增食欲素调节代谢率的研究较少, 且结果也有较大 差异, 有待于进一步研究。 3 增食欲素系统与肥胖 3. 1 增食欲素与肥 胖模型 肥胖小鼠 ( ob - / ob - ) 前增食欲素原 mRNA 表达下降, 应用原位杂交和实 时定量( RT ) PCR 检测分别 下降 18% 和 65% ; 同时 发现下丘脑外侧核和室旁核增食欲素 A 减少 , 提示 在这种高摄食 的肥胖模型中增食欲素 系统功能下
作者单位 : 350001 福州 , 福建医科大学附属协和医院 ; 福建省内 分泌研究所
10
国际内分泌代谢杂志 2006 年 1 月第 26 卷第 1 期
Fra Baidu bibliotek
Int ern J Endocrinol Metab, January 2006, Vol 26, No. 1
1. 3. 2
血脂
大量证据表明高脂饮食与肥胖发生
增食欲素是 1998 年由 Sakurai 和 de Lecea 所在 的两个实验室同时发现的 , 它特异性表达于下丘脑外 侧核。中枢注射增食欲素可促进摄食, 调节机体代谢 率; 禁食、 血糖降低和糖皮质激素等均可以刺激增食 欲素的表达 , 因此增食欲素与能量平衡密切相关。 1 增食欲素和增食欲素受体概况 1. 1 增食欲素的结构 增食欲素 A 和增食欲素 B 均 来源于同一前 体 ∀ ∀ ∀ 前增食欲素原 ( Prepro orexin) 。 人的前增食欲素原基因位于 17q21, 长 1432 bp, 有 2 个 外显子及 1 个内含子。增食欲素 A 是含 33 个氨基酸 的多肽, N 端有焦谷氨酰基并通过形成 2 个链内二硫 键而环化, C 端酰胺化。人、 牛、 猪、 啮齿类动物的增 食欲素 A 完全相同。增食欲素 B 是含 28 个氨基酸的 线性多肽, 46% 氨基酸序列与增食欲素 A 相同。增食 欲素受体有两种, 分别是增食欲素受体 1( OX1R) 和增 食欲素受体 2( OX2R) , 属于 G 蛋白偶联受体, 它们氨 基酸序列有 64% 同源。放射性配体结合研究显示, 增 食欲素 A 对 OX1R 和 OX2R 有相同的亲和力, 而增食 欲素 B 对 OX2R 的亲和力约是 OX1R 的 10 倍。 1. 2 增食欲素及其受体的分布 在大鼠中枢神经 系统前增食欲素原 mRNA 的表达局限于下丘脑外侧
[ 14] [ 12] [ 9]
有关, 但血脂对下丘脑神经肽系统的直接影响还知 之甚少。Wortley 等 发现高脂 饮食刺激穹隆 周围 增食欲素基因表达 , 尤其与血甘油三酯浓度增高密 切相关。正常大鼠静脉注射甘油三酯, 同时保持血 糖、 胰岛素、 瘦素不变, 仍能刺激穹隆周围增食欲素 mRNA 表达, 进一步证实增食欲素神经元对 甘油三 酯敏感。增食欲素可能是高脂饮食诱导摄食增加、 导致饮食性肥胖发生的原因之一。正性能量平衡状 态时 , 高血脂可兴奋增食欲素神经元, 而负性能量平 衡状态时血糖降低也兴奋增食欲素神经元, 提示增 食欲素可能有多重效应, 依赖于机体的能量状态。 1. 3. 3 瘦素和糖皮质激素 尽管增食欲素神经元表 达瘦素受体, 外源性瘦素可下调大鼠下丘脑外侧核增 食欲素 A 水平, 提示瘦素可抑制增食欲素的表达 ; 但 在 ob- / ob- 小鼠和 fa - / fa- 大鼠, 增食欲素基因表达 也下调
Orexins and energy homeostasis Abstract !
Fujian Medical University ; Fuj ian Institute of Endocrinology , Fuz hou 350001, China Orexin is one of the hypothalamic neuropeptides, involved in the control of many physiological functions including feeding , energy metabolic homeostasis, the sleep/ wake cycle, blood pressure and so on. Orexin neurons are sensitive to plasma glucose, lipids, leptin and the glucocorticoids status, and regulate energy homeostasis through altering the feeding behavior and metabolic rate. The orexin 1 receptor antagonist( SB 334867) can inhibit feeding and reduce body weight, so has potential effects as an anti obesity agent. Key words! Orexins; Energy homeostasis; Metabolism; Obesity ( I ntern J Endocrinol Metab , 2006, 26: 9 11)
国际内分泌代谢杂志 2006 年 1 月第 26 卷第 1 期
Intern J Endocrinol M etab, January 2006, Vol 26, No. 1
9
肥胖与脂代谢专栏
增食欲素与能量平衡
廖丽萍 刘礼斌
增食欲素是一种下丘脑神经肽 , 在调节摄 食、 能量代谢平衡、 睡醒周期、 血压等方面有 广 摘要!
。
1. 3. 1 血糖 下丘脑外侧核存在大量对葡萄糖敏 感的神经元, 低血糖可兴奋神经肽 Y( NPY) 、 黑色素 凝集素( MCH ) 、 galanin 神经元。注射胰岛素诱导的 低血糖可以使禁食大鼠增食欲素神经元 FOS( 神经 元活动的标志 ) 表达增加, 而在可以进食的大鼠 FOS 表达无改变。体外培养下丘脑神经元, 培养液中葡 萄糖浓度从 8. 3 mmol/ L 降到 2. 8 mmol/ L 时 , 41% 增 食欲素神经元钙离子内流明显增加, 证明增食欲素 神经元是葡萄糖敏感的神经元, 可以将机体的能源 状态转变成神经信号 [ 2] 。长期限制大鼠进食 , 增食 欲素表达没有增加, 因此增食欲素神经元可能主要 对血糖降低的变 化敏感, 对长期的低血糖 不敏感。 增食欲素神经元在低血糖刺激下兴奋而释放增食欲 素 , 促进摄食 , 同时促进觉醒 , 增加觅食行为, 帮助恢 复血糖 , 说明增食欲素参与短期摄食调节。
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, 而且 Wortley 等 的研究中高脂饮食诱导
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肥胖大鼠, 高瘦素水平同时伴有增食欲素表达上调, 所以, 瘦素可能不是调节增食欲素表达的关键因子。 另外, 肾上腺切除大鼠增食欲素表达减少 , 外周给糖 皮质激素可以刺激增食欲素表达 。 2 增食欲素调节摄食和代谢率 2. 1 调节摄食作用 增食欲素特异性由下丘脑外 侧区穹隆周围核分泌, 下丘脑外侧区是经典的摄食 中枢, 因此认为增食欲素在调节摄食方面有重要作 用。已经在啮齿类动物、 鱼、 鸡证实增食欲素 A 可 以促进摄食。比较 NPY、MCH 、 增食欲 素 A、 galanin 的促摄食作用, 增食欲素 A 的作用程度和持续时间 明显低于 NPY, 但与 MCH 和 galanin 相近。增 食欲 素注射后的高摄食作用伴随代偿性摄食减低, 24 h 总摄食量不增加 , 而且白天注射时的促进食作用更 明显。增食欲素 B 没有或仅有很小的促摄食作用。 增食欲素可以促进觉醒, 有人提出其促摄食作用可 能依赖于这一点。但腹腔内注射 SB 334867( 特异性 OX1R 拮抗剂) , 可明显抑制大鼠 1 h 进食, 表现为饱 食行为, 证 实生理 条件下 增食欲 素 A 有 促摄食 作 用, 而不依赖于促进觉醒和行为活动[ 7] 。 增食欲素 A 的促进食作用主要由 OX1R 介导 , SB 334867 可以抑制自然的、 禁食后和注射增食欲素 [ 8] A 后的进食行为 。下丘脑存在分泌 NPY/ 刺鼠相 关蛋白( AGRP) 、 MCH 、 增食欲素、 阿片促黑激素皮质 素原/ 可卡因安非他明 转录调节肽 ( POMC/ CART ) 、 促肾上腺皮质激素释放因子 ( CRF) 的神经元 , 它们 之间相互作用, 构成复杂的食欲调节网络, 促食欲因 子和抑食欲因子的相互作用决定摄食行为。增食欲
泛作用。增 食欲素神经元对血糖、 血脂和瘦素、 糖皮质激素 有高度反 应性 , 并通过 改变摄食 和代谢 率 来调节能量平衡。增食欲素受体 1 拮抗剂 ( SB 334867) 可 以抑制摄食 和减轻体 重 , 成为潜在 的治疗 肥 胖的药物。 关键词! 增食欲素 ; 能量平衡 ; 代谢 ; 肥胖 LIAO Li p ing, LI U Li bin. Dep artment o f Endocrinology , Union Hospital,
区、 穹隆周围区 , 并延伸到下丘脑后部; 增食欲素受 体广泛分布于全脑 , 尤其在下丘脑外侧区、 下丘脑后 部、 丘脑室旁核、 脊核、 中央灰质、 蓝斑核大量分布; 在下 丘脑 室旁核 ( PVN) ( 除 外侧 大细 胞 性下 丘脑 核) 、 弓状核、 腹内侧核、 背内侧核、 乳头体上核、 孤束 核、 迷走神经背核中等量分布; 增食欲素神经纤维的 分布与之相一致。增食欲素及其受体在外周组织如 人的肠神经系统、 垂体、 胰腺也有表达 1. 3 影响增食欲素分泌的因素
[ 3]
素通过兴奋 NPY/ AGRP 神经元, 同时抑制具有抑制 食欲作用的 POMC/ CART 神经元而促进摄食。增食 欲素 A 的促进摄食作用可被 NPYY1/ 5 拮抗剂完全 阻断, 有力地支持了上述机制 。最近的研究表明 增食欲素 A 的调节摄食作用也与 CRF 有关, 脑室内 注射 CRF 可抑制增食欲素表达 , 拮抗增食欲素 A 的 促摄食作用 ; 脑室内预注射 CRF 拮抗剂或抗 CRF 血 清可 以显 著 增 加 增 食欲 素 A 的 促 摄 食 效 应; 而 NPYY1 拮抗剂可取消 CRF 拮抗剂 + 增食欲素 A 的 促摄食作用 [ 10] 。阿片肽途径也可能参与增食欲素 的促摄食作用 , 非选择性阿片肽受体拮抗剂可以阻 断其促进食作用 , 这可能与中枢愉乐和奖励机制对 摄食的影响有关[ 11] 。增食欲素还可通过兴奋迷走神 经刺激胃酸分泌, 从而刺激头相分泌来促进摄食 , 这可以被 OX1R 拮抗剂、 阿托品和切断迷走神经所阻 断。另外, 腹膜内注射增食欲素 A 不能促进胃酸分 泌[ 13] 。进食引起的胃扩张、 胃内容、 胆囊收缩素 8 释 放可以迅速抑制增食欲素的表达 。因此增食欲素 主要调节急性摄食行为 , 整合多种代谢信号, 通过改 变机体觉醒和摄食行为来适应机体的能量需要。 2. 2 调节机体代谢率 摄食和机体代谢率之间的 平衡决定长期的能量平衡 , 短期的能量平衡由摄食 和产热 ( 表现为体温的波动 ) 决定。增食欲素不仅调 节摄食行为, 还可以调节机体代谢率。增食欲素可 增加清醒时间和运动量, 使能量代谢增加。Lubkin 等报道向小鼠第三脑室内注射增食欲素 A 可以增 加代谢率 , 与运动无关, 增食欲素 B 没有类似作用。 Yoshimichi 等[ 15] 报道向维持麻 醉状态 ( 无进食和运 动) 的大鼠中枢注 射增食欲素 A 可使其体温升高。 这些均提示增食欲素 A 促进分解代谢, 并推测是通 过增加非运动性产热而发挥作用的, 然而有报道肩 胛间棕色脂肪组织的解偶联蛋白 1 mRNA( 标志脂 肪组织产热增加 ) 表达不增加[ 15] , 与上述推断相矛 盾。Szekely 等[ 16] 的研究显示对空腹大鼠中枢给予 低剂量增食欲素 A, 可一过性降低结肠温度和代谢 率 , 与增食欲素 A 促进摄食作用的 时间一致, 因此 认为增食欲素 A 属合成代谢相 关因子。目前关于 增食欲素调节代谢率的研究较少, 且结果也有较大 差异, 有待于进一步研究。 3 增食欲素系统与肥胖 3. 1 增食欲素与肥 胖模型 肥胖小鼠 ( ob - / ob - ) 前增食欲素原 mRNA 表达下降, 应用原位杂交和实 时定量( RT ) PCR 检测分别 下降 18% 和 65% ; 同时 发现下丘脑外侧核和室旁核增食欲素 A 减少 , 提示 在这种高摄食 的肥胖模型中增食欲素 系统功能下
作者单位 : 350001 福州 , 福建医科大学附属协和医院 ; 福建省内 分泌研究所
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国际内分泌代谢杂志 2006 年 1 月第 26 卷第 1 期
Fra Baidu bibliotek
Int ern J Endocrinol Metab, January 2006, Vol 26, No. 1
1. 3. 2
血脂
大量证据表明高脂饮食与肥胖发生
增食欲素是 1998 年由 Sakurai 和 de Lecea 所在 的两个实验室同时发现的 , 它特异性表达于下丘脑外 侧核。中枢注射增食欲素可促进摄食, 调节机体代谢 率; 禁食、 血糖降低和糖皮质激素等均可以刺激增食 欲素的表达 , 因此增食欲素与能量平衡密切相关。 1 增食欲素和增食欲素受体概况 1. 1 增食欲素的结构 增食欲素 A 和增食欲素 B 均 来源于同一前 体 ∀ ∀ ∀ 前增食欲素原 ( Prepro orexin) 。 人的前增食欲素原基因位于 17q21, 长 1432 bp, 有 2 个 外显子及 1 个内含子。增食欲素 A 是含 33 个氨基酸 的多肽, N 端有焦谷氨酰基并通过形成 2 个链内二硫 键而环化, C 端酰胺化。人、 牛、 猪、 啮齿类动物的增 食欲素 A 完全相同。增食欲素 B 是含 28 个氨基酸的 线性多肽, 46% 氨基酸序列与增食欲素 A 相同。增食 欲素受体有两种, 分别是增食欲素受体 1( OX1R) 和增 食欲素受体 2( OX2R) , 属于 G 蛋白偶联受体, 它们氨 基酸序列有 64% 同源。放射性配体结合研究显示, 增 食欲素 A 对 OX1R 和 OX2R 有相同的亲和力, 而增食 欲素 B 对 OX2R 的亲和力约是 OX1R 的 10 倍。 1. 2 增食欲素及其受体的分布 在大鼠中枢神经 系统前增食欲素原 mRNA 的表达局限于下丘脑外侧
[ 14] [ 12] [ 9]
有关, 但血脂对下丘脑神经肽系统的直接影响还知 之甚少。Wortley 等 发现高脂 饮食刺激穹隆 周围 增食欲素基因表达 , 尤其与血甘油三酯浓度增高密 切相关。正常大鼠静脉注射甘油三酯, 同时保持血 糖、 胰岛素、 瘦素不变, 仍能刺激穹隆周围增食欲素 mRNA 表达, 进一步证实增食欲素神经元对 甘油三 酯敏感。增食欲素可能是高脂饮食诱导摄食增加、 导致饮食性肥胖发生的原因之一。正性能量平衡状 态时 , 高血脂可兴奋增食欲素神经元, 而负性能量平 衡状态时血糖降低也兴奋增食欲素神经元, 提示增 食欲素可能有多重效应, 依赖于机体的能量状态。 1. 3. 3 瘦素和糖皮质激素 尽管增食欲素神经元表 达瘦素受体, 外源性瘦素可下调大鼠下丘脑外侧核增 食欲素 A 水平, 提示瘦素可抑制增食欲素的表达 ; 但 在 ob- / ob- 小鼠和 fa - / fa- 大鼠, 增食欲素基因表达 也下调
Orexins and energy homeostasis Abstract !
Fujian Medical University ; Fuj ian Institute of Endocrinology , Fuz hou 350001, China Orexin is one of the hypothalamic neuropeptides, involved in the control of many physiological functions including feeding , energy metabolic homeostasis, the sleep/ wake cycle, blood pressure and so on. Orexin neurons are sensitive to plasma glucose, lipids, leptin and the glucocorticoids status, and regulate energy homeostasis through altering the feeding behavior and metabolic rate. The orexin 1 receptor antagonist( SB 334867) can inhibit feeding and reduce body weight, so has potential effects as an anti obesity agent. Key words! Orexins; Energy homeostasis; Metabolism; Obesity ( I ntern J Endocrinol Metab , 2006, 26: 9 11)
国际内分泌代谢杂志 2006 年 1 月第 26 卷第 1 期
Intern J Endocrinol M etab, January 2006, Vol 26, No. 1
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肥胖与脂代谢专栏
增食欲素与能量平衡
廖丽萍 刘礼斌
增食欲素是一种下丘脑神经肽 , 在调节摄 食、 能量代谢平衡、 睡醒周期、 血压等方面有 广 摘要!