药物的体内过程和药物代谢动力学.

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图2-2
药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 通过载体转运 通过脂质扩散 通过水性信道 细胞外 细 胞 膜 细胞内
图2-3
药物通过细胞膜的方式
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二、主动转运(active transport) 以载体及需要能量的跨膜运动，可从浓度低的一 侧向浓度高的一侧转运，又称上山转运或逆梯度 转运 •特点：特异性、饱和性、竞争性抑制、需要载体、 消耗能量 (ATP 水解、其它离子如 Na+ 的电化学梯 度)、不依赖于膜两侧的浓度差、可逆电化学梯度、 可使药物聚集于某一组织或器官 •代谢物质和神经递质的转运 •神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞、肝细胞
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 载体转运 跨膜蛋白 ( 细胞膜上的一种特殊结构 ) 在细胞 膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生 构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物 或内源性物质释出，这种转运方式称为载体 转 运 (carrier-mediated transport) ， 易 化 扩散和主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗 能之别
–主动转运和被动转运 药物在体内转运的 基本屏障 药物通过的方式和 影响因素相似
• 是否需要载体：
–载体转运和非载体转运
• 通过细胞膜的方式：
被 –滤过：水溶性扩散 动 –简单扩散：脂溶性扩散 转 –载体转运：易化扩散 运 主动转运
药物在体内通过各 种生物膜的运动， 称药物的跨膜转运 或药物的转运(吸 收、分布和排泄)
一、被动转运(passive transport) 依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低 的一侧进行的、通过脂质或孔道的扩散性转运， 又称下山转运或顺梯度转运
•特点：不消耗能量、无饱和性、无竞争性抑制、 当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运 •被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等 •被动转运是大多数药物的转运方式
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 指药物制剂口服后首次经门静脉系统到达全身 循环前，经受肝脏、肠壁细胞代谢灭活，或由 胆汁排泄过多，使进入全身血循环内的有效药 物量减少，这种作用称为首过(关)消除
•胃肠道外给药，在首次达到作用部位或靶器 官之前，如部分药物在肺内排泄或代谢，也是 一种首过(关)消除
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第2 节
•
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药物的体内过程
• 药物自进入机体至离开机体，经历4个过程：
吸收(absorption)
分布(distribution) ADME系统(过程)
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•
代谢(metabolism)
排泄(excretion)
• 在体内(效应部位)形成和维持血药浓度
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity (三)舌下给药 •由血流丰富的颊粘膜吸收，直接进入全身循环， 避免口服后的首过消除，比口服小得多的剂量即 有效 •如硝酸甘油应舌下给药而不能口服 (四)局部用药 •皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠等部位用药以 产生局部作用 •但多数直肠给药是为了产生吸收作用 •硝酸甘油软膏等经皮肤给药以维持较长时间的血 药浓度，属全身给药
• 药物作用开始快慢、作用强弱、持效久暂
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一、吸收
•药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收
•药物只有经吸收后才能发挥全身作用
•皮肤、粘膜局部用药，肠腔内发挥作用的药物无需 吸收，但仍可能被吸收 •静脉注射不存在吸收 •理化性质、给药途径决定吸收速度（作用快慢）和 程度(作用强弱) •多数药物的吸收过程属被动转运
pH-pKa
=
10
pKa-pH=
当pH=pKa时， [HA]=[A-]
当pH=pKa时, [B]=[BH+]
各药有其特有的、固定的pKa； pKa与药物属于弱酸性或 弱碱性无关；当pH与pKa的差异以数学值增减时，解离型 与非解离型药物的浓度差异比值却相应地以指数值变化
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 碱性(B) 分 子 80 型 药 物 50 浓 度 （ ） 20 % -3 -2 低pH -1 0 1 pH=pKa
•吸收程度：吸入、舌下、直肠、im、sc较完全， 口服次之，完整的皮肤不易通过多数药物
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity (一)口服 最常用
•给药方便，多数药物能充分吸收(简单扩散)
•通过胃肠粘膜毛细血管吸收，弱酸性药物虽可在 胃中吸收，大部分仍在肠中吸收
•影响因素：饮水量、空腹与否、胃肠蠕动度、pH、 内容物的理化性质、酸、酶、肠道菌群、药物颗 粒大小 •首过 ( 关 ) 消除 (first pass elimination) ，也 称首过(关)代谢(first pass metabolism)或首过 (关)效应(first pass effect)
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 三、膜动转运(cytosis) 大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运 胞饮 (pinocytosis) 又称吞饮或入胞，某些液 态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形 成小胞吞噬而进入细胞内，如脑垂体后叶粉剂可 经鼻粘膜给药吸收 胞吐 (exocytosis) 又称胞裂外排或出胞，某些 液态大分子物质可从细胞内转运至胞外，如腺体 的分泌及递质的释放
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(一) 滤过
又称水溶性扩散 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通 过细胞膜的水性信道(aqueous channel)由细 胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)
• 大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜) 的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极 性或非极性)物质可滤过 • 多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜 • 大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物 (MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、 极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙
来自百度文库
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 影响药物通过细胞膜的因素
•药物的理化性质如分子量、脂溶性、极性、解离度 •体液的pH相对于pKa的变化 •跨膜转运的速度符合Fick定律： 通透量=(C1-C2) (面积 通透系数/厚度) (单位时间分子数) •膜两侧药物浓度差、可利用的膜面积、药物分子的通透 系数(药物分子的脂溶度)和细胞膜的厚度影响通透率 •血流量丰富、流速快时则膜两侧的药物浓度差增大，跨 膜速率提高；扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢
•首过 ( 关 ) 消除多，则生物利用度低；加大用 量时应注意其代谢物的毒性和消除过程
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图2-6 口服、舌下、直肠、吸入用药后与首关效应的关系
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity (二) 吸入 •肺泡表面积大，与血液只隔肺泡上皮和毛 细血管内皮，血流量大，药物只要能到达肺 泡，吸收极其迅速 •气态麻醉药、治疗性气体可吸入给药，容 易气化的药物可雾化吸入，难溶的色甘酸钠 可制成5 m的极微细粉末吸入 •以气雾剂解除支气管痉挛则属局部用药
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(二) 简单扩散 非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解 于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简 单 扩 散 (simple diffusion), 又 称 被 动 扩 散 (passive diffusion) ，绝大多数药物藉此通 过生物膜 膜两侧药物浓度差 通过速度 药物脂溶性 分子量 通过程度 解离度 在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity • 绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物 • 分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易 通过细胞膜 • 离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的 脂 质 层 ， 这 种 现 象 称 为 离 子 障 (ion trapping)
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的 溶液的pH值 Ka Ka HA H++ABH+ H++B 10
药物的体内过程是机体对药 物的处置(disposition)过 程： 转运(吸收、分布、排泄) 转化(代谢)
转运和转化的动力 学(速率)规律 以数学公式和图表 示之
药物在体内(作用部位或血浆中)形成和维持有效浓度 与其作用密切相关，药动学是制订给药方案的依据
达 组织库 天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 度到
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 一、被动转运 (一) 滤过 又称水溶性扩散 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通 过细胞膜的水性信道(aqueous channel)由细 胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)
• 大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜) 的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极 性或非极性)物质可滤过 • 多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜 • 大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物 (MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、 极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙
作用部位
“受体”
结合
游离
时并 刻维 在持 变一 化定 浓 分布 体循环 游离型药物 结合型药物 代谢物
结合
游离
结合
吸收
排泄
生物转化(代谢)
图2-1 药物的体内过程和作用部位药物浓度的变化
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第1节 药物的跨膜转运
药物通过细胞膜的方式 • 是否消耗能量：
酸性(HA) 2 3
高pH
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图2-5 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity • 弱电解质的解离程度在 pH 变化较大的体 内对药物转运的影响更重要 • 胃液 pH 变化范围 1.5-7, 尿液为 5.5-8 ， 对脂溶性适中的药物有重要临床意义 • 如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性 尿内快7倍 • 大多数碱性药物为含氮化合物 季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity •给 药 途 径 ： 口 服 (per os, po) 、 舌 下 (sublingual) 、 直 肠 (rectal) 、 吸 入 (inhalation) 、 皮 肤 (transdermal) 、 肌 内 注 射 (inramuscular,im) 、 皮 下 注 射 (subcutaneous,sc) 、静脉注射 (intravenous, iv)等 •吸收快慢的顺序：吸入、舌下、直肠、肌内注 射、皮下注射、口服、皮肤
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第2章 药物的体内过程和 药物代谢动力学
药物的体内过程 药物代谢动力学的一些基本概念
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 药物代谢动力学(药动学)，研究药物的体内过程 及体内药物浓度随时间而量变(时量关系)的规 律 体内、血浆内、细胞内
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity 载体转运 •特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制 •两种方式：主动转运，易化扩散 •部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道 •P-蛋白是一重要的主动转运载体
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity (三) 易化扩散 •是药物以载体但毋需能量的跨膜运动， 可加快药物的转运速率 •特点：需要载体、不消耗能量、不能逆 电化学梯度 •如Vit B12 经胃肠道吸收、葡萄糖进入红 细胞、甲氨蝶呤进入白细胞