糖尿病基因

Ⅰ型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病，通常是由于人体免疫系统失调，造成胰腺β细胞受损，
不能正常分泌甚至停止分泌胰岛素而导致的：①身免疫系统缺陷，在Ⅰ糖尿病患者的血液中往往可查出多种自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体（gad抗体）、胰岛细胞抗体（ica抗体）
等。

这些异常的自身抗体损伤了人体β胰岛细胞，使之不能正常分泌胰岛素。

②遗传因素：
研究表明多基因遗传缺陷是Ⅰ糖尿病的发病基础，这种遗传缺陷表现在人6号染色体的hla
抗原异常上。

科学家的研究提示：Ⅰ糖尿病有家族性发病的特点--如果你父母患有糖尿病，
那么与无此家族史的人相比，你更易患上此病。

③病毒感染也是诱因：科学家怀疑许多病毒可以引起Ⅰ糖尿病，这是因为Ⅰ型糖尿病患者发病之前的一段时间内往往得过病毒感染，而且Ⅰ糖尿病的流行，往往出现在病毒流行之后如，引起流行性腮腺炎和风疹的病毒，以及能引发脊髓灰质炎的柯萨奇病毒，都有可能引起Ⅰ糖尿病。

Ⅱ型糖尿病：①Ⅱ型糖尿病遗传因素和Ⅰ型糖尿病相类似，也有家族发病的特点，并且这种遗传特性Ⅱ型糖尿病比I型糖尿病更为明显。

例如：双胞胎中的一个患了Ⅰ型糖尿病，另一个有40%的概率患上Ⅰ型糖尿病；如果是Ⅱ型糖尿病，则另一个就有70%的机会患上Ⅱ型糖尿病。

②另外一个重要因素Ⅱ型糖尿病可能与携带“节俭基因”的肥胖症有关，肥胖症同样也可引起Ⅱ型糖尿病。

③其他外部因素，如饮食结构和生活方式的改变是否以引起Ⅱ糖尿病，也是目前科学家研究的热点，因为人类的基因组进化是惰性的，50000年前的人类基因组与现代人类基因组几乎没有什么改变。

妊娠型糖尿病：①妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素，这些激素对胎儿的健康成长非常重要，但却可以阻断母亲体内的胰岛素作用，而引发Ⅱ型糖尿病。

妊娠第24周到28周期是这些分泌激素的异常高峰的时期，也是妊娠型糖尿病的常发时间。

②妊娠糖尿病的患者将出现Ⅱ型糖尿病的风险很大却与Ⅰ型糖尿病无关。

因此有学者认为引起妊娠糖尿病的基因与引起Ⅱ型糖尿病的基因可能彼此有关联。

③妊娠肥胖症不仅容易引起胰岛β细胞功能基因异常，也可引起胰岛素受体基因异常，因而易得妊娠糖尿病。

1、NRF1基因是核呼吸因子基因位于第10号染色体上,有研究证明,其与胰岛素抵抗密切相关。

在转基因鼠肌肉内过度表达人NRF1基因可通过正向调控葡萄糖转运子4(GLUT4)增加骨骼肌内葡萄糖转运能力。

而
且,T2DM患者骨骼肌内NRF1的表达是降低的,并与空腹血糖水平密切相关。

最早的相关报道表明在人群中研究发现3个SNP(包括-46350插入或缺失A,RS1882094即+141处G>T,以及+54529处A>G)与T2DM有相关性。

在中国汉族人群中研究SNP与T2DM的相关性结果发现：两个新的
SNP(-4612处T>C,+98560处A>G)与T2DM密切相关,在RS1882094(+141G>T),在对照组中GG基因型相对于其他基因型来说与降低空腹血糖密切相关(P=0.0002),由SNPs rs6969098 (-24833A>G)、rs1882094和+97884G>A组成的单倍型(H),与T2DM密切相关，此单倍型相对于其他来说,与降低TG水平相关(P=0.010),因而在中国人群的研究除了进一步证明该基因与T2DM 的相关性又说明了其与血脂代谢的紊乱也有相关性。

2、MTNR1B基因是褪黑素受体基因,位于第10号染色体长臂2122区。

在全基因组研究中,选取2151例非糖尿病群作为对照,已经证实RS1387153作为空腹血糖水平的调节器与T2DM密切相关;在欧洲人群中RS1387153等位基因T与增加的空腹血糖水平相关联,与发生T2DM危险性相关,RT-PCR 分析已经证实该基因转录产物在神经组织,及人的胰岛和β细胞均有表达，通过褪黑素信号通路,它可能把昼夜节律的调控与血糖的自稳联系起来。

3、HHEX基因是干细胞表达同源基因，位于第10号染色体长臂23.33区,是肝脏和胰腺发育所必需的基因，研究发现，RS111875和RS7923837的变异降低第一时相和第二时相的胰岛素分泌,并且降低糖耐量实验后胰岛素源指数;另外,通过实验发现RS111875突变的杂合体能减少胰岛素的清除, 最终证明HHEX基因的多态性与胰岛素代谢、分泌、降解有相关性,HHEX
基因RS111875和RS7923837这两个位点的变异与胰岛素分泌受损及加速胰岛素的降解相关。

研究发现HHEX基因变异能降低胰岛β细胞功能，从而减少胰岛素的分泌,同时降低胰岛β细胞对血糖刺激的敏感性,但尚不能证明其与胰岛素抵抗的相关性。

易感等位基因的携带者比非携带者随着年龄的增大更加速了β细胞功能的退化，HHEX基因列属其中,特别是在一些肥胖的患者中，HHEX基因的多态性更有意义，从而解释了肥胖易患T2DM的原因。

4、CDKAL1基因是CDK5调节亚单位相关蛋白1基因,位于第6号染色体短臂22.3区,其信号区位于第5个内含子上,在人类胰腺和骨骼肌细胞中高度表达。

其与CDK5调节亚单位相关蛋白1有相似的蛋白域,这就意味着它在CDK5的抑制上发挥作用,CDK5本身在保护β细胞功能、降低血糖方面发挥重要的作用。

rs10946398t和rs7754840是两个与T2DM遗传易感性相关的代表性SNPs。

研究发现CDKAL1基因变异能降低胰岛β细胞功能从而减少
胰岛素的分泌,同时降低胰岛β细胞对血糖刺激的敏感性,但尚不能证明其与胰岛素抵抗的相关性，特别是携带变异CDKAL1基因的患者其对胰岛素的敏感性比非携带者低20%。

5、CDKN2A/2B基因是胰岛素依赖性蛋白激酶抑制因子2A/2B,位于第9号染色体上。

其信号区是特殊的，在功能区确定前无疑多次深入地进行匹配及排序。

与SNPs紧密相关的位于CDKN2A的3ʹ端,而位于CDKN2B非特征性基因区的一小段区域,与心脏疾病相关的SNPs也位于这一区域,这种重叠反映了这两种疾病可能有共同的病因学致病路径。

CDKN2B和CDKN2A 编码P15INK4b和P16INK4a, P16INK4a是通过抑制CDK4(周期依赖性酶4)在胰岛β
细胞的增殖中发挥作用。

6、IGF2BP2基因是胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2基因,位于第3号染色体27.2区。

全基因组扫描到该基因的启动子和前2个外显子,它结合IGF2的3ʹUTR调节其表达,IGF2与细胞的增殖、分化和刺激胰岛素的分泌有关。

研究发现在欧洲人群中该基因多态性与肥胖相关, rs11705701突变影响体重,从而影响了胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗。

但在韩国、日本人群中研究发现的，IGF2BP2多态性与T2DM无相关性,不作为其危险基因。

因而在亚洲人群中是否IGF2BP2基因与T2DM密切相关,还需在亚洲其他国家进一步研究。

7、SLC30A8基因是锌转运子蛋白成员8基因，位于第8号染色体长臂24.11区,该基因编码胰岛上特定的锌转运子,通过调节胰岛素分泌小泡上锌的积聚,从而调节胰岛素的生物合成、活化及贮存。

最近的全基因组相关研究证实,该基因RS13266634多态性改变导致编码的蛋白(ZnT-8)第325位产生精氨酸与色氨酸的改变,与T2DM密切相关。

此外,发现SLC30A8基因的变异与降低胰岛素的分泌亦有相关性。

在亚洲人群中的研究发现本基因的多态性与T2DM密切相关,发现RS13266634在SLC30A8的多态性有统计学意义。

可见,该基因与T2DM的相关性在亚洲许多人群中得到了证明，至于其在欧洲等人群中的相关性，需要进一步验证。

8、WFS1基因位于人类4号染色体短臂16区,编码含890个氨基酸构成的跨膜蛋白，这种蛋白在人体内广泛存在，在胰岛及大脑、心脏都有高表达，调节内质网钙离子平衡，维持内质网应激能力及维持细胞分裂周期。

既往研究表明该基因多态性与遗传性少年型糖尿病相关，最近的全基因组扫描已经证实其与T2DM的相关性，但是直接影响胰岛素的分泌还是改变了胰岛素的敏感性仍无明确定论。

rs10010131、rs6446482、rs752854和rs734312是该基因的常见多态性，且在欧洲人群中发现了与T2DM相关性，但在亚洲人群中尚未见报道。

9、KCNQ1基因位于人类11号染色体短臂区,由1个外显子构成, 编码由676个氨基酸组成的电压门控钾通道蛋白。

已证实其与长QT综合征及耳聋有相关性,最近该基因与T2DM的相关性也成为研究的热点。

在中国人群中研究该基因rs2074196、rs2237892、rs2237895及rs2237897的多态性发现，rs2237892与胰岛素第一、二时相分泌均相关，提示在中国人群中该基因与T2DM的易感性相关，可能是通过影响β细胞的功能而发挥作用的。

10、HNFB1基因肝细胞核因子B1又称TCF2L7(转录因子2类似物7)，位于17号染色体长臂21.5区，编码包含同源结构域的转录蛋白,高表达于人体的许多组织，在胚胎及胰岛β细胞形成及发育过程中发挥重要作用，特别是参与β细胞的转录蛋白网，参与血糖的稳态。

已有研究表明其多态性在高加索人群及南非人群中与T2DM有相关性。

11、TCF7L2基因是转录因子7类似物2,位于人类l0号染色体长臂25
区, TCF7L2普遍存在于人体组织，包括成熟胰岛β细胞中，但是很少在骨骼肌中表达。

由于TCFTL2的表达形式与胚胎胰岛β细胞分化所需的神经苷3相似，因而猜想TCFTL2在早期胰岛β细胞分化过程中有重要作用。

目前，有许多针对各地人群TCF7L2基因的SNPs研究都证实rs12255372和
rs7903146与T2DM最为相关,若TCF7L2发生危险性变异即rs7903146和
rs12255372 T等位基因携带者，其胰岛素分泌和胰岛素对葡萄糖的敏感性显著降低。

前瞻性研究表明这类个体具有较高的空腹血糖和餐后两小时血糖以及在基础状态下较低的促胰岛素生成指数。

12、PPARGC1基因是过氧化物酶体增殖物受体γ激活因子a基因，位于第3号染色体。

研究证明，PPARGC1与活性氧(ROS)的减少密切相关，而ROS本身为胰岛素抵抗的触发点。

因而，认为此基因在T2DM的起始阶段发挥重要作用。

在中国北方人群中研究发现，由于rs8192673的多态性引发PPARGC1编码蛋白质第482位由甘氨酸向丝氨酸的改变，其与T2DM 有相关性。

PPARGC1 的Gly482Ser多态性在中国北方人群中可作为T2DM 的易感基因, Gly482Ser多态性的Ser/X基因型可认为在此人群中作为T2DM的危险因素。