杜仲对心血管保护的研究进展_杨丹

杜仲对心血管保护的研究进展

杨丹，李明聪，郭英，樊官伟，王虹

（天津中医药大学，天津300193）

摘

要：杜仲是我国特有药材，近些年来，国内外学者对杜仲进行了深入的研究，证实杜仲的多种活性成分可以通过

多种途径在心血管疾病发生的各个环节中发挥调节作用。文章就杜仲的活性成分对心血管保护的研究做一简要综述。

关键词：杜仲；活性成分；心血管保护；研究进展中图分类号：R2－03文献标识码：A 文章编号：1000－1719（2011）11－2298－04

Research Progress about the Cardiovascular Protective Actions of the Active Components from Eucommic ulmoides

YANG Dan ，LI Ming-cong ，GUO Ying ，FAN Guan-wei ，WANG Hong

（Research Institute of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin 300193，China ）

Abstract ：Eucommic ulmoides is a peculiar herb of China on which scholars have done a lot of further research in recent years．A large number of studies have shown that the active components from Eucommic ulmoides regulate numerous processes that are related to the development and progression of cardiovascular disease through a variety of signaling pathways．In this paper we reviewed the cardiovascular protective actions of the active components from Eucommic ulmoides．

Key words ：Eucommic ulmoides ；active components ；cardiovascular protective actions ；research progress

收稿日期：2011－03－18

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81173592）；科技部国际合作项

目（2008DFB30070）；长江学者与创新团队发展计划（PC-SIRT ）；天津市应用基础及前沿技术研究计划重点项目（11JCZDJC21100）

作者简介：杨丹（1984－），女，辽宁锦州人，硕士研究生，研究方向：植物

雌激素类中药研究。

通讯作者：王虹（1974－），女，天津人，副研究员，研究方向：中药药理，

植物雌激素类中药研究。

杜仲为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv．

的干燥树皮，别名思仙、木棉等，始载于《神农本草经》，列为中药上品，具有补肝肾、强筋骨、安胎等功效，在临床上应用于治疗肝肾不足、腰膝酸痛、妊娠的习惯性流产、高血压等，常与补骨脂、续断等配伍。

杜仲含有多种活性成分，包括木脂素类、环烯醚萜类、苯丙酸类、黄酮类等，研究表明其中部分活性成分具有降血压、降血脂、抗血栓、抗氧化、抗动脉粥样硬化、保护心肌等广泛的对心血管的药理作用，本文对杜仲活性成分对心血管保护作用及机制进行综述。1

杜仲与心血管保护相关的活性成分木脂素类、环烯醚萜类、苯丙酸类、三萜类及黄酮

类是国内外学者近些年来对于杜仲研究比较多的几类

化合物，

杜仲保护心血管作用的活性成分也主要归属于这些类化合物（见表1）。

2杜仲活性成分对心血管保护机制2.1

杜仲水提物

近些年来的研究结果表明，杜仲水提物可能通过抗氧化影响脂代谢或降低血压等途径发挥对心血管系

统的保护作用。

表1

杜仲中具有保护心血管作用的活性成分

分类保护心血管活性成分

环烯醚萜类

京尼平京尼平苷

苯丙酸类阿魏酸咖啡酸黄酮类

槲皮素芦丁汉黄芩素黄芩素三萜类

白桦脂酸熊果酸

杜仲水提物能够显著降低脂肪酸的合成，降低3－

羟基－3－甲基戊二酰辅酶A （HMG －CoA ）还原酶活性，提高高密度脂蛋白（HDL ）胆固醇的水平，降低血

浆胆固醇和甘油三酯浓度［1］

。另外，杜仲水提物还可

以抑制Cu 2+

介导的低密度脂蛋白（LDL ）的氧化修饰［2］

。众所周知，HMG －CoA 还原酶的活化、血浆胆

固醇和甘油三酯水平升高会促进动脉粥样硬化斑块的

形成；HDL 或HDL 胆固醇具有很强的抗动脉粥样硬化的作用，而另一类脂蛋白LDL 的氧化修饰则推进着动脉粥样硬化（AS ）的病变形成，所以杜仲水提物通过降低血浆胆固醇和LDL 的氧化修饰水平，提高HDL 胆固醇水平，抑制AS 的发生发展。杜仲水提物能够通过舒张血管产生降压作用，且具有内皮依赖性。对于弹性大动脉，杜仲水提物的舒张血管作用由一氧化氮（NO ）介导，NO 被内皮释放后进入到动脉平滑肌细胞，激活鸟甘酸环化酶（GC ），增

加细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）含量，激活依赖于cGMP 的蛋白激酶，松弛平滑肌细胞，舒张血管从而降低血压［3］；而杜仲水提物对肌性小动脉与弹性大动脉的舒张血管作用不尽相同，并且杜仲皮水提物和杜仲叶水提物对小动脉舒张血管的作用机制也有所不同，杜仲皮水提物舒张血管的作用不仅依赖于NO途径，而且还通过内皮衍生的超极化因子（EDHF）介导，并且后者是舒张血管的主要途径［4］；而杜仲叶水提物舒张血管的作用对NO途径不具有依赖性，主要由EDHF介导［5］。进一步研究表明，杜仲水提物的舒张血管作用与K+通道激活相关。

2.2黄酮类

2.2.1槲皮素近年来的研究结果显示，槲皮素可以抑制或减少血管内皮细胞的损伤，保护血管内皮。众所周知，血管内皮能够产生和释放多种血管活性物质，是心血管疾病危险因子的作用靶点。内皮素－1（ET－1）具有强大的缩血管和促进血管平滑肌细胞增生的作用，可导致内皮细胞的损伤或功能障碍。研究表明，槲皮素不仅减弱血管强收缩，降低ET－1的表达以及促进内皮依赖性舒张因子NO的合成和释放［6］，1 10μmol/L的槲皮素还可以抑制ET－1诱导的过氧化物的产生，预防ET－1诱导的NADPH氧化酶上调和通过蛋白激酶C（PKC）致使eNOS解耦联所导致的内皮功能失常［7］，改善内皮功能。

槲皮素能够抑制氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）诱导的内皮单核细胞黏附以及ox－LDL的摄取［8］。炎症机制贯穿AS发生发展全过程，在AS形成早期，单核细胞在内皮细胞表达的黏附因子如细胞间黏附因子（ICAM－1）、血管黏附因子（VCAM－1）的作用下黏附于内皮细胞表面，吞噬氧化LDL，经一系列过程形成脂斑脂纹。槲皮素通过抑制黏附和减少ox－LDL摄取，改善内皮功能。槲皮素及其代谢产物在生理浓度下，还可抑制参与单核细胞募集反应的关键因子ICAM－1、VCAM－1的表达［9］，抑制AS病变过程。

槲皮素可通过增加冠状动脉血管平滑肌细胞溶质

的过氧化氢（H

2O

2

）的产生促进大电导钙激活的钾离

子（BKCa）通道的开放，BKCa通道是钙激活的钾通道中最为重要的一种。研究表明，1μmol/L的槲皮素激活BKCa通道使平滑肌细胞外向电流增加，膜超极化，引起冠状动脉血管舒张，而这种激活作用可以被特异性BKCa通道阻断剂iberiotoxin所阻断。槲皮素还能够增加BKCa介导和钙电火花触发的自发性瞬时外向钾电流［10］。此外，0.1μmol/L的槲皮素对血管平滑肌L型钙通道的应答反应具有显著的抑制作用［11］。故槲皮素可通过对血管平滑肌钾通道的激活作用和钙通道的抑制作用，调控血管收缩舒张。

2.2.2芦丁芦丁是槲皮素的苷，可以通过多种途径预防动脉粥样硬化的发生发展。0.1mmol/L的芦丁显著抑制血管内皮生长因子（VEGF）释放，VEGF在血管新生过程中起着重要作用，可促进内皮细胞增殖、迁移从而促进新生血管形成，增加血管通透性［12］，促进动脉粥样硬化的发生和发展，所以芦丁抑制VEGF的释放可以预防动脉粥样硬化的发生发展；另一方面，芦丁能够抑制血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集，血小板在动脉粥样硬化性心血管病血栓并发症中扮演重要角色，可以在血管损伤部位形成血栓，有助于动脉粥样硬化的发生，芦丁抑制血小板聚集从而阻止血栓的形成［13］，亦对动脉粥样硬化的预防发挥积极作用。

2.2.3汉黄芩素和黄芩素汉黄芩素能够抑制血管生成，并且具体机制也有所不同。汉黄芩素可以通过下调VEGF表达及血管内皮生长因子受体－1（VEG-FR－1）抑制由白介素－6（IL－6）诱导的血管生成，还可以通过抑制血管内皮舒张因子受体－2（VEGF－2）的酪氨酸磷酸化抑制VEGF诱导的血管生成［14－15］。黄芩素通过多种途径对血管内皮功能有保护作用，包括增加内皮NO的产生，增强NO生物活性［16］，引起血管舒张从而降低血压，减少心血管疾病的患病风险。2.3苯丙酸类

2.3.1阿魏酸静脉注射阿魏酸能够明显降低自发性高血压大鼠血压［17－18］，通过增强NO生物活性及降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖的超氧负离子浓度修复血管内皮功能，引起血管舒张，而且这种作用具有内皮依赖性并可被NOS抑制剂阻断。

阿魏酸通过灭活促分裂原活化蛋白激酶，调控细胞周期蛋白，显著抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖［19］。肾素－血管紧张素（RAS）是维持血压及心血管稳态的重要调控系统，血管平滑肌细胞增生可导致管腔狭窄，血管阻力增加，使血压升高，阿魏酸的抑制作用可以保持血压的相对稳定，有利于心血管系统的调节。

氧化应激和脂蛋白代谢异常可以促进动脉粥样硬化斑块的形成、发展，与高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病密切相关。阿魏酸具有很强的自由基清除能力［20］，能够减少ROS的产生，通过诱导细胞核转录因子E2相关因子2（Nrf2）的活化，保护脐静脉内皮细胞免于受到氧化应激导致的损伤［21］。阿魏酸还可以显著增加心脏超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶及过氧化氢酶的活性［22］，发挥抗氧化作用，同时也有研究表明阿魏酸可通过增加脂质代谢，调节抗氧化物酶和脂质合成酶的活性［23］，降低高血脂，从而可能减少动脉粥样硬化斑块的形成。

2.3.2咖啡酸咖啡酸可显著抑制AngⅡ诱导的自发性高血压脑卒中大鼠VSMC增殖以及活性氧物质的产生［24］。口服咖啡酸能够降低血清心脏标志酶的水平，减少心脏脂质过氧化物作用产物，显著增加抗氧化系统水平。体外实验也可证明咖啡酸通过自由基清除发挥强抗氧化活性维持脂质过氧化物代谢的正常，从而改善异丙肾上腺素诱导的心肌损伤［25］。

咖啡酸能够抑制转录因子的活性，减少由肿瘤坏死因子TNF－α诱导的细胞黏附分子的表达［26］。黏附分子介导的血管炎症过程在动脉粥样硬化斑块的发生和病变发展中具有非常重要的作用，咖啡酸的这些作用提示其具有阻止动脉粥样硬化发生的功能。

2.4环烯醚萜类

京尼平和京尼平苷能够减少血栓的形成。内皮细胞释放的von Willebrand因子（vW因子）可介导血小板与内皮下胶原和其他表面的黏附过程，而P－选择