儿童慢性肉芽肿病的诊治进展
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流式细胞分析ＤＨＲｌ２３是常用的荧光线粒体染料。 ＤＨＲｌ２３本身无荧光，能够自由进入大多数细胞，被 氧化物或细胞氧化还原系统氧化成荧光罗丹明１２３， 散发出绿色荧光，在线粒体膜上聚集。ＤＨＲｌ２３用于 检测活性氧。而活性氧的产生依赖于活化的中性粒细 胞的呼吸爆发。ＣＧＤ患者由于呼吸爆发缺失，与正 常患者相比，中性粒细胞在流式细胞分布图中移位不 明显，从而得以诊断。ＤＨＲｌ２３流式细胞分析是ｘ· ＣＧＤ诊断及携带者筛查既敏感又特异的方法。实验 室条件不同，结果会有轻微出入¨引。 ３．３蛋白表达用Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ免疫印迹方法或流 式细胞分析方法可检测ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、 ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ４７ｐｈｏｘ的蛋白表达。若蛋白表达减低或 正常表达的缺陷蛋白，需结合基因突变分析来确诊。 ３，４基因序列分析基因序列分析可从分子水平明 确ＣＧＤ诊断，是ＣＧＤ的确诊方法。目前发现的基 因突变具有多样性，大多为外显子部位大片的碱基对 的缺失、小片段碱基对的缺失或插入、错义突变或无 义突变等。还有少部分突变位于拼接点或调节区域或 内含子部位的突变¨６Ｉ。基因序列分析还可对胎儿羊 水细胞相关致病基因ｃＤＮＡ进行分析，进行产前诊 断，并检测携带者，而有效避免ＣＧＤ患者出生，提 高人口素质…ｏ。 ４造血干细胞移植治疗（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｉ璐ＣＴ）
【关键词】慢性肉芽肿病；造血干细胞移植；基因治疗
Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｉｌｄｎｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ Ｌｅｉ Ｘｉａｏｙｕ， Ｈｅ Ｍｅｉｌｉｎｇ，Ｓｕｎ沌ｃ蛔，１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｄａｌｉａｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’５ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＤａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒ－ ｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ １ １６０００，Ｃｈｉｎａ
万方数据
的循环供体髓细胞。在治愈的患者中，现症感染和慢 性炎症得以清除。慢性肺病的肺功能也得以改善ｕ ９｜。 最近的一项涉及５６例患者的研究发现，随访２年， 生存率达９６％，仅３例患者患移植物抗宿主病。移 植后的患者不但身体状况得以改善，心理状况也得以 改善Ⅲ１。重庆医科大学大学附属儿童医院２０１２年成 功完成２例ＣＧＤ患者的ＨＳＣＴ。移植后２４ ｄ，检测 ＮＢＴ及呼吸爆发功能均恢复正常，移植后２个月复 查ＣＴ提示肺部感染明显减轻，患者远期疗效还在继 续随访中¨“。
ｔｉｏｎｓ．Ｌｏｃａｌ ｇｒａｎｕｌｏｍａ Ｃａｎ ｅａｓｉｌｙ ｌｅａｄ ｔｏ ｌｏｃａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｅｖｅｒａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｅｔｈ— ｏｄｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｂｌｕｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｎｉ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｄｉｈｙｄｒｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ １２３ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｅｔｃ．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｒａｄｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ．院的一项调查显示，在患曲霉菌病的慢性肉芽
肿病患者中，１／３患者为隐匿感染，仅１／５患者有发
热。很多都是在进行常规ｘ线胸片或ＣＴ筛查时才发
现肺内浸润影，提示肺曲霉菌病一］。在我国，结核
感染较常见¨０ｌ。卡介苗接种可引起严重的局部反应，
甚至结核播散，故患者禁忌接种卡介苗。有可疑家族
史者，新生儿应暂缓接种卡介苗，待除外后再考虑
接种。
ＣＧＤ在感染后诱发持续炎症，最常累及胃肠道
和泌尿系统。胃肠道肉芽肿可见于整个消化道。较大
肉芽肿易引起消化道梗阻，胃梗阻常见。患者顽固性 呕吐易误诊为幽门狭窄或食物过敏¨¨。结肠炎也是
ＣＧＤ常见的胃肠道表现。大约１／３的肉芽肿性肠炎
与炎症性肠病表现相似，包括腹泻、腹痛、直肠出血
等。在英国和爱尔兰，最近的一项调查中显示：９４
的筛查方法。硝基蓝四氮唑是一种淡黄色活性染料， 具有水溶性。当其被嗜中性白细胞的酶还原后，则变
为非水溶性的蓝黑色颗粒，沉淀于胞浆内。ＣＧＤ患
者由于ＮＡＤＰＨ氧化酶的缺陷，不能形成该沉积物，
借以与正常中性粒细胞相区别。当机体受细菌、真菌
和寄生虫感染时，嗜中性白细胞的吞噬能力明显增 强，还原ＮＢＴ的能力亦随之增高，但病毒性感染或 非感染性疾病则不增高，故可利用ＮＢＴ还原试验作 为诊断全身性感染的一种辅助方法，并作为判定嗜中 性白细胞杀菌功能的指标，以诊断吞噬功能缺陷。但 ＮＢＴ试验主观性强。部分患者会表现假阴性。因此， 正常的ＮＢＴ结果不能除外ＣＧＤ。目前多作为筛查试 验，大多数情况已被以下几种方法代替。 ３．２二氢罗丹明（ｄｉｈｙｄｒｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ １２３，ＤＨＲｌ２３）
例患者中有１５例在诊断前表现为肠道症状。在随访
中，多达４０％的患者有肠道表现¨２。引。在泌尿系统，
ＣＧＤ患者泌尿生殖系统肉芽肿，如膀胱肉芽肿可引
起输尿管梗阻和尿路感染。
３诊断
ＣＧＤ患者的常规检查常不特异。感染往往引起
外周血白细胞升高，以中性粒细胞升高为主；血清
Ｉｇ代偿性升高，部分患者ＩｇＥ增高；胸部ＣＴ可见感
针对无同胞供体的患者，可选择无关供体 ＨＳＣＴ。德国的一项研究发现，９例进行无关供体 ＨＳＣＴ移植的患者中，７例存活，并且都达到了正常 的中性粒细胞功能和结肠炎恢复，实现了追 赶生长㈨。
病分别是：肺炎（７９％）、脓肿（６８％）、化脓性淋
巴结炎（５３％）。病原主要为过氧化氢酶阳性的细菌
和真菌。在北美，ＣＧＤ患者感染最主要的５种病原
菌为：金黄色葡萄球菌、洋葱伯霍尔德杆菌、黏质沙
雷菌诺卡尔菌属和烟曲霉菌。卜引。据报道近半数的慢
性肉芽肿病患者死亡由曲霉菌感染引起。曲霉菌感染
的患者通常无感染的典型症状和体征。在美国全国卫
最近研究发现中性粒细胞还可通过释放中性粒细 胞诱捕网（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｐ，ＮＥＴ）来捕
获病原体。ＮＥＴ是由颗粒蛋白和ＤＮＡ构成的，由中 性粒细胞核内组分释放到胞外空间而形成。ＮＥＴ对
多种微生物均有清除作用。对于真菌菌丝和寄生虫等
体积较大的病原体，中性粒细胞不能直接吞噬，ＮＥＴ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｂｎｏｒｍｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ．Ｉｔ ｉｓ ｒａｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｓ ｈｉｇｈ．Ｍｏｓｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｒｅｓｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｎｄ ｆａｔａｌ ｉｎｆｅｃ．
免疫重建包括ＨＳＣＴ和基因治疗¨８｜。ＨＳＣＴ是 ＣＧＤ目前唯一的根治手段。ＨＳＣＴ包括骨髓、外周 血和脐血来源的ＨＳＣＴ。根据供者的不同，又分为同 种异体同型合子ＨＳＣＴ、同种异体半合子ＨＳＣＴ（家 庭成员父母或兄弟姐妹提供供体）、无关供体ＨＳＣＴ 和宫内ＨＳＣＴ。在２００２年，欧洲的研究小组报道： ２７例儿童ＣＧＤ患者接受了同胞供体的ＨＳＣＴ，并同 时给予白消安为主的清髓联合治疗。其中９例患者出 现严重的移植物抗宿主病和感染引起的炎症爆发。主 要是曲霉菌感染。但通过积极治疗，其总生存率为 ８５％，８１％患者达治愈。大多数治愈的患者有＞９５％
调节。编码ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ 和ｐ４０ｐｈｏｘ的基因分别为ＣＹＢＢ、ＣＹＢＡ、ＮＣＦｌ、 ＮＣＦ２、ＮＣＦ４。当其中一个或多个基因发生突变，导 致ＮＡＤＰＨ氧化酶复合物相应亚基缺陷或构象变化， 造成ＮＡＤＰＨ氧化酶活性缺陷，形成吞噬细胞功能障 碍”］。患者的吞噬细胞能吞噬细菌，但不能彻底杀 灭细菌，持续慢性炎症刺激可形成慢性肉芽肿Ｈ Ｊ。
·综述·
儿童慢性肉芽肿病的诊治进展
雷小雨（综述） 贺关玲孙玉婵（审校）
【摘要】 慢性肉芽肿病是一种因ＮＡＤＰＨ氧化酶功能障碍引起的原发性免疫缺陷病，在临床较为少 见，病死率较高。典型的临床表现为儿童早期反复致命感染。慢性炎症持续存在导致局部形成肉芽肿，易 引起局部梗阻。针对慢性肉芽肿病较特异的诊断方法包括：四氮唑蓝还原试验、二氢罗丹明流式细胞分析 方法和基因序列分析等。目前造血干细胞移植是大多数慢性肉芽肿病治疗手段，但应选择合适的移植时 机，以提高移植成功率并减少并发症。基因治疗慢性肉芽肿病长期的有效性和安全性还有待进一步深入 研究。该文就近年来慢性肉芽肿病的发病机制、早期诊断技术和治疗等方面的研究进展作一综述。
染部位结节状致密影或团状影。ＣＧＤ患者的胸部ＣＴ
表现主要为４种：（１）斑片状病灶；（２）胸膜下小
结节；（３）单发或多发结节及团块状病灶；（４）空 洞【ｌ引。目前针对慢性肉芽肿病较特异的诊断方法包
括以下几种。
３．１
四氮唑蓝（Ｐ—ｎｉｔｒｏ－ｂｌｕｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，
ＮａＴ）还原试验ＮＢＴ还原试验是最早应用的ＣＧＤ
ＣＧＤ的发病机制通常认为与中性粒细胞功能障 碍有关。中性粒细胞主要通过吞噬作用和脱颗粒作用 途径来杀伤病原微生物。吞噬作用主要依赖于呼吸爆 发反应。这个反应通过产生超氧阴离子、过氧化氢 （Ｈ：０：）等物质来非特异杀灭入侵的微生物。吞噬细 胞的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ｎｉｃｏｔｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉ— ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ）氧化酶的氧化作用在 该反应中起到至关重要的作用。ＮＡＤＰＨ氧化酶是由
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４４０８．２０１６．０８．００４ 作者单位：１１６０１２大连医科大学附属儿童医院消化科 通信作者：孙玉婵，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｃｈａｎｓｕｎ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ
５种蛋白分子组成，即ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、 ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ和ｐ４０ｐｈｏｘ。Ｒａｃｌ和Ｒａｃ２这两种 低分子量的鸟苷酸结合蛋白也参与ＮＡＤＰＨ氧化酶的
ｉｎｇ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ＳＵＣＣＥＳＳ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｓｔｉｌｌ ｈａｓ ａ ｌｏｎｇ ｗａｙ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｄｕｅ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｄｅｓｃｒｉｂｅｓ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏ ｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ．
对其清除发挥重要作用。ＮＡＤＰＨ氧化酶缺陷妨碍了 ＮＥＴ形成，从而导致中性粒细胞对病原微生物杀伤 障碍‘引。
２临床表现 ＣＧＤ患者男性多见，男女比例６：１。８５％的ｘ一
万方数据
ＣＧＤ患者５岁前获得诊断。主要临床表现是反复感
染，尤其在生后第１年内明显旧１。皮肤、淋巴结、肺
部、肝脏是ＣＧＤ最常见的感染部位。前３位易患疾
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｃ１１ｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；Ｇｅｎｅ ｔｈｅｍｐｙ
慢性肉芽肿病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ， ＣＧＤ）是一种由于吞噬细胞功能障碍引起的原发性 免疫缺陷病。１９５９年被定义为儿童致命性肉芽肿性 疾病。最近报道在欧洲发病率约为１／２５０ ０００，在英 国和爱尔兰的发病率约为１／１２０ ０００¨Ｊ。我国ＣＧＤ的 发病率尚不清楚。典型的临床表现为反复感染，易形 成局部化脓性炎症，且难以治愈心Ｊ。目前治疗以对 症治疗为主，免疫重建可作为根治方法。现将ＣＧＤ 近年来一些诊治进展叙述如下。 １ ＣＧＤ的分子基础
【关键词】慢性肉芽肿病；造血干细胞移植；基因治疗
Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｉｌｄｎｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ Ｌｅｉ Ｘｉａｏｙｕ， Ｈｅ Ｍｅｉｌｉｎｇ，Ｓｕｎ沌ｃ蛔，１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｄａｌｉａｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’５ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＤａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒ－ ｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ １ １６０００，Ｃｈｉｎａ
万方数据
的循环供体髓细胞。在治愈的患者中，现症感染和慢 性炎症得以清除。慢性肺病的肺功能也得以改善ｕ ９｜。 最近的一项涉及５６例患者的研究发现，随访２年， 生存率达９６％，仅３例患者患移植物抗宿主病。移 植后的患者不但身体状况得以改善，心理状况也得以 改善Ⅲ１。重庆医科大学大学附属儿童医院２０１２年成 功完成２例ＣＧＤ患者的ＨＳＣＴ。移植后２４ ｄ，检测 ＮＢＴ及呼吸爆发功能均恢复正常，移植后２个月复 查ＣＴ提示肺部感染明显减轻，患者远期疗效还在继 续随访中¨“。
ｔｉｏｎｓ．Ｌｏｃａｌ ｇｒａｎｕｌｏｍａ Ｃａｎ ｅａｓｉｌｙ ｌｅａｄ ｔｏ ｌｏｃａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｅｖｅｒａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｅｔｈ— ｏｄｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｂｌｕｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｎｉ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｄｉｈｙｄｒｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ １２３ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｅｔｃ．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｒａｄｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ．院的一项调查显示，在患曲霉菌病的慢性肉芽
肿病患者中，１／３患者为隐匿感染，仅１／５患者有发
热。很多都是在进行常规ｘ线胸片或ＣＴ筛查时才发
现肺内浸润影，提示肺曲霉菌病一］。在我国，结核
感染较常见¨０ｌ。卡介苗接种可引起严重的局部反应，
甚至结核播散，故患者禁忌接种卡介苗。有可疑家族
史者，新生儿应暂缓接种卡介苗，待除外后再考虑
接种。
ＣＧＤ在感染后诱发持续炎症，最常累及胃肠道
和泌尿系统。胃肠道肉芽肿可见于整个消化道。较大
肉芽肿易引起消化道梗阻，胃梗阻常见。患者顽固性 呕吐易误诊为幽门狭窄或食物过敏¨¨。结肠炎也是
ＣＧＤ常见的胃肠道表现。大约１／３的肉芽肿性肠炎
与炎症性肠病表现相似，包括腹泻、腹痛、直肠出血
等。在英国和爱尔兰，最近的一项调查中显示：９４
的筛查方法。硝基蓝四氮唑是一种淡黄色活性染料， 具有水溶性。当其被嗜中性白细胞的酶还原后，则变
为非水溶性的蓝黑色颗粒，沉淀于胞浆内。ＣＧＤ患
者由于ＮＡＤＰＨ氧化酶的缺陷，不能形成该沉积物，
借以与正常中性粒细胞相区别。当机体受细菌、真菌
和寄生虫感染时，嗜中性白细胞的吞噬能力明显增 强，还原ＮＢＴ的能力亦随之增高，但病毒性感染或 非感染性疾病则不增高，故可利用ＮＢＴ还原试验作 为诊断全身性感染的一种辅助方法，并作为判定嗜中 性白细胞杀菌功能的指标，以诊断吞噬功能缺陷。但 ＮＢＴ试验主观性强。部分患者会表现假阴性。因此， 正常的ＮＢＴ结果不能除外ＣＧＤ。目前多作为筛查试 验，大多数情况已被以下几种方法代替。 ３．２二氢罗丹明（ｄｉｈｙｄｒｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ １２３，ＤＨＲｌ２３）
例患者中有１５例在诊断前表现为肠道症状。在随访
中，多达４０％的患者有肠道表现¨２。引。在泌尿系统，
ＣＧＤ患者泌尿生殖系统肉芽肿，如膀胱肉芽肿可引
起输尿管梗阻和尿路感染。
３诊断
ＣＧＤ患者的常规检查常不特异。感染往往引起
外周血白细胞升高，以中性粒细胞升高为主；血清
Ｉｇ代偿性升高，部分患者ＩｇＥ增高；胸部ＣＴ可见感
针对无同胞供体的患者，可选择无关供体 ＨＳＣＴ。德国的一项研究发现，９例进行无关供体 ＨＳＣＴ移植的患者中，７例存活，并且都达到了正常 的中性粒细胞功能和结肠炎恢复，实现了追 赶生长㈨。
病分别是：肺炎（７９％）、脓肿（６８％）、化脓性淋
巴结炎（５３％）。病原主要为过氧化氢酶阳性的细菌
和真菌。在北美，ＣＧＤ患者感染最主要的５种病原
菌为：金黄色葡萄球菌、洋葱伯霍尔德杆菌、黏质沙
雷菌诺卡尔菌属和烟曲霉菌。卜引。据报道近半数的慢
性肉芽肿病患者死亡由曲霉菌感染引起。曲霉菌感染
的患者通常无感染的典型症状和体征。在美国全国卫
最近研究发现中性粒细胞还可通过释放中性粒细 胞诱捕网（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｐ，ＮＥＴ）来捕
获病原体。ＮＥＴ是由颗粒蛋白和ＤＮＡ构成的，由中 性粒细胞核内组分释放到胞外空间而形成。ＮＥＴ对
多种微生物均有清除作用。对于真菌菌丝和寄生虫等
体积较大的病原体，中性粒细胞不能直接吞噬，ＮＥＴ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｂｎｏｒｍｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ．Ｉｔ ｉｓ ｒａｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｓ ｈｉｇｈ．Ｍｏｓｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｒｅｓｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｎｄ ｆａｔａｌ ｉｎｆｅｃ．
免疫重建包括ＨＳＣＴ和基因治疗¨８｜。ＨＳＣＴ是 ＣＧＤ目前唯一的根治手段。ＨＳＣＴ包括骨髓、外周 血和脐血来源的ＨＳＣＴ。根据供者的不同，又分为同 种异体同型合子ＨＳＣＴ、同种异体半合子ＨＳＣＴ（家 庭成员父母或兄弟姐妹提供供体）、无关供体ＨＳＣＴ 和宫内ＨＳＣＴ。在２００２年，欧洲的研究小组报道： ２７例儿童ＣＧＤ患者接受了同胞供体的ＨＳＣＴ，并同 时给予白消安为主的清髓联合治疗。其中９例患者出 现严重的移植物抗宿主病和感染引起的炎症爆发。主 要是曲霉菌感染。但通过积极治疗，其总生存率为 ８５％，８１％患者达治愈。大多数治愈的患者有＞９５％
调节。编码ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ 和ｐ４０ｐｈｏｘ的基因分别为ＣＹＢＢ、ＣＹＢＡ、ＮＣＦｌ、 ＮＣＦ２、ＮＣＦ４。当其中一个或多个基因发生突变，导 致ＮＡＤＰＨ氧化酶复合物相应亚基缺陷或构象变化， 造成ＮＡＤＰＨ氧化酶活性缺陷，形成吞噬细胞功能障 碍”］。患者的吞噬细胞能吞噬细菌，但不能彻底杀 灭细菌，持续慢性炎症刺激可形成慢性肉芽肿Ｈ Ｊ。
·综述·
儿童慢性肉芽肿病的诊治进展
雷小雨（综述） 贺关玲孙玉婵（审校）
【摘要】 慢性肉芽肿病是一种因ＮＡＤＰＨ氧化酶功能障碍引起的原发性免疫缺陷病，在临床较为少 见，病死率较高。典型的临床表现为儿童早期反复致命感染。慢性炎症持续存在导致局部形成肉芽肿，易 引起局部梗阻。针对慢性肉芽肿病较特异的诊断方法包括：四氮唑蓝还原试验、二氢罗丹明流式细胞分析 方法和基因序列分析等。目前造血干细胞移植是大多数慢性肉芽肿病治疗手段，但应选择合适的移植时 机，以提高移植成功率并减少并发症。基因治疗慢性肉芽肿病长期的有效性和安全性还有待进一步深入 研究。该文就近年来慢性肉芽肿病的发病机制、早期诊断技术和治疗等方面的研究进展作一综述。
染部位结节状致密影或团状影。ＣＧＤ患者的胸部ＣＴ
表现主要为４种：（１）斑片状病灶；（２）胸膜下小
结节；（３）单发或多发结节及团块状病灶；（４）空 洞【ｌ引。目前针对慢性肉芽肿病较特异的诊断方法包
括以下几种。
３．１
四氮唑蓝（Ｐ—ｎｉｔｒｏ－ｂｌｕｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，
ＮａＴ）还原试验ＮＢＴ还原试验是最早应用的ＣＧＤ
ＣＧＤ的发病机制通常认为与中性粒细胞功能障 碍有关。中性粒细胞主要通过吞噬作用和脱颗粒作用 途径来杀伤病原微生物。吞噬作用主要依赖于呼吸爆 发反应。这个反应通过产生超氧阴离子、过氧化氢 （Ｈ：０：）等物质来非特异杀灭入侵的微生物。吞噬细 胞的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ｎｉｃｏｔｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉ— ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ）氧化酶的氧化作用在 该反应中起到至关重要的作用。ＮＡＤＰＨ氧化酶是由
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４４０８．２０１６．０８．００４ 作者单位：１１６０１２大连医科大学附属儿童医院消化科 通信作者：孙玉婵，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｃｈａｎｓｕｎ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ
５种蛋白分子组成，即ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、 ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ和ｐ４０ｐｈｏｘ。Ｒａｃｌ和Ｒａｃ２这两种 低分子量的鸟苷酸结合蛋白也参与ＮＡＤＰＨ氧化酶的
ｉｎｇ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ＳＵＣＣＥＳＳ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｓｔｉｌｌ ｈａｓ ａ ｌｏｎｇ ｗａｙ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｄｕｅ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｄｅｓｃｒｉｂｅｓ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏ ｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ．
对其清除发挥重要作用。ＮＡＤＰＨ氧化酶缺陷妨碍了 ＮＥＴ形成，从而导致中性粒细胞对病原微生物杀伤 障碍‘引。
２临床表现 ＣＧＤ患者男性多见，男女比例６：１。８５％的ｘ一
万方数据
ＣＧＤ患者５岁前获得诊断。主要临床表现是反复感
染，尤其在生后第１年内明显旧１。皮肤、淋巴结、肺
部、肝脏是ＣＧＤ最常见的感染部位。前３位易患疾
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｃ１１ｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；Ｇｅｎｅ ｔｈｅｍｐｙ
慢性肉芽肿病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ， ＣＧＤ）是一种由于吞噬细胞功能障碍引起的原发性 免疫缺陷病。１９５９年被定义为儿童致命性肉芽肿性 疾病。最近报道在欧洲发病率约为１／２５０ ０００，在英 国和爱尔兰的发病率约为１／１２０ ０００¨Ｊ。我国ＣＧＤ的 发病率尚不清楚。典型的临床表现为反复感染，易形 成局部化脓性炎症，且难以治愈心Ｊ。目前治疗以对 症治疗为主，免疫重建可作为根治方法。现将ＣＧＤ 近年来一些诊治进展叙述如下。 １ ＣＧＤ的分子基础