IL12家族细胞因子研究进展

IL-12家族细胞因子研究进展

在广泛的细胞因子中,白介素IL-12家族具有独特的结构、功能与免疫学特征,在免疫学研究中具有重要作用。白介素IL-12家族成员由IL-12、IL-23、IL-27与IL-35组成。IL-12细胞因子主要以异二聚体形式存在,在微生物感染、自身免疫性疾病与癌症中发挥作用,本文对IL-12家族成员的一般特征、细胞因子与病原微生物之间的相互作用、相关受体及其选择不同信号通路的研究进展作了简短概述。尽管IL-12家族因子及其受体与下游信号成分具有许多结构相似性,但就是它们的生物活性却不尽相同。IL-12家族成员之间有一些相似与不相似之处,使之成为先天免疫系统与适应性免疫系统之间独一无二的桥梁。白介素IL-12与

IL-23在p40亚基中相似,就是促炎细胞因子与前列腺细胞因子,分别在辅助T细胞的TH1与TH17亚型的发育中起关键作用。IL-27最初被认为就是促炎细胞因子,但现在的共识就是

IL-27就是免疫调节细胞因子。IL-35就是该家族最近确定的成员,由胸腺来源的天然调节性T细胞(nTreg细胞)群体产生,属于有效的抑制性细胞因子。这就使得IL-12家族因子分成了两类:IL-12与IL-23就是阳性调节因子,IL-27与IL-35就是负调节因子。IL-12家族的生物活性表明它们在不同医学领域的应用具有辉煌的前景。IL-12家族的成员就是几种治疗方法的候选者,包括基因治疗、癌症治疗、肿瘤治疗与疫苗接种。

白介素IL-12家族因子介导T细胞发育,属于异源二聚体糖蛋白,其中一个亚基就是IL-6样蛋白,另一个就是IL-6可溶性受体样蛋白,因此这类细胞因子也被称为IL-6/IL-12家族细胞因子。IL-12、IL-23与IL-27主要由活性的抗原呈递细胞(APC)产生,IL-35由活化与静止的调节T(Treg)细胞产生,包括胸腺起始的Treg(天然Treg细胞)与外周诱导的Treg(iTreg)细胞,调节B(Breg)细胞也可以低水平的产生IL-35。白介素IL-12家族因子都参与与CD4+Th细胞相关的细胞学与生理活动。IL-12与IL-23就是Th1与Th17细胞活性的必需细胞因子。

白介素IL-12家族因子就是由异源二聚体构成,即a链(p19、p28或p35)与b-链(p40或Ebi3)。a链具有IL-6家族所属的IL-6超家族的四螺旋束结构特征。相比之下,b链与细胞因子的I类受体链(如IL-6Ra)具有同源性。p40链可以与p35或p19配对以分别形成IL-12或IL-23,而Ebi3可以与p28或p35配对形成IL-27或IL-35,详见上图。受体链也被多种细胞因子使用(图1)。IL-12信号通过IL-12Rb1与IL-12Rb2,而IL-23信号通过IL-12Rb1与IL-23R。相比之下,IL-27使用IL6ST(GP130)与IL-27R,而IL-35通过IL6ST与IL-12Rb2信号。IL-35就是不寻常的,因为它还可以通过两种另外的受体链组合物信号:IL6ST-IL6ST与

IL-12Rb2-L1R-12Rb2同二聚体。

来自:文章《IL-12 family cytokines: immunological playmakers》白介素IL-12家族由抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞产生,调节辅助T(Th)细胞分化。IL-12通过NK与T细胞诱导IFN-γ产生并分化成Th1细胞。IL-23通过记忆T细胞诱导IL-17产生,调控炎症Th17细胞增殖。IL-27诱导早期Th1分化与产生,调节T细胞产生IL-10。

白介素IL-12家族因子通过这些受体的信号传导由Jak-STAT家族成员介导。Jak2与Jak1或Tyk2似乎介导与IL-12家族的细胞因子受体相关的STAT蛋白的磷酸化。IL-12(p35/p40)通过其受体(IL12Rβ1/IL12Rβ2),激活TYK2/JAK2与STA T4分子发送信号。IL-23(p19/p40)利用其受体(IL12Rβ1/IL23R)通过TYK2/JAK2与STA T3/STAT4信号通路发送信号。

IL-27(p28/Ebi3)与相关受体(IL6ST(gp130)/IL-27R)使用JAK1/JAK2与STAT1/STA T3分子作为信号转导的常规信号通路。IL-35(p35/Ebi3)具有四种不同的受体(IL6ST/IL12Rβ2(异二聚体)),IL6ST/IL6ST(同源二聚体),IL12Rβ2/IL12Rβ2(同源二聚体),IL27R/IL12Rβ2(异二聚体)。第一三种受体应用JAK1/JAK2与STA T1/STAT4,最后一种受体使用JAK1/JAK2与

STA T1/STAT3作为移动受体信号的适当信号通路。

白介素IL-12家族各因子的一些特性可以通过下文的介绍进行了解。

白介素IL-12就是由微生物病原体响应的树突状细胞、巨噬细胞与B细胞产生的促炎细胞因子。建立正反馈环路。IL-12诱导T细胞产生IFN-g,诱导抗原呈递细胞并促进TH1分化。IL-12也可以通过天然杀伤细胞诱导IFN-γ的产生。

白介素IL-23,与IL-12一样,就是一种促炎细胞因子,由活化的树突状细胞与巨噬细胞产生,通过共刺激分子CD40及其配体之间的相互作用而增强。IL-23诱导IL-23R的表达。IL-23在TH17细胞发展中具有关键作用,但它不就是TH17细胞的分化因子。此外,IL-23对于在TH17细胞中诱导致病表型至关重要。

白介素IL-27主要就是抑制性细胞因子,但可能具有一些辅助功能。IL-27通常在局部抗原呈递细胞的自身免疫反应的分解期间产生。此外,不同的刺激(包括nTreg细胞、IFN-b、Toll 样受体的配体与她汀类药物)可以诱导抗原呈递细胞产生IL-27,从而限制炎症的诱导。虽然单独的IL-27没有明显的直接刺激性质,但与IL-12与/或IL-2组合可以诱导T细胞与天然杀伤细胞产生IFN-γ。IL-27可以抑制IL-2产生,限制nTreg细胞与T细胞的增殖。IL-2可以通过抑制IL-27R的表达来拮抗这些作用。通过诱导c-Maf,IL-27可以抑制TH17细胞的发育并诱导产生IL-10的Tr1细胞样调节群体的发育。IL-27诱导的c-Maf表达也可以通过诱导IL-21促进滤泡辅助T细胞的发育,从而调节B细胞的发育与功能。

白介素IL-35就是由小鼠与人Treg细胞群体产生的有效的抑制性细胞因子。IL-35通过在G1期诱导细胞周期停滞而不诱导凋亡来抑制T细胞增殖。像TGF-b与IL-10一样,IL-35可以引发iTr35细胞的发育,即通过IL-35抑制但不表达Foxp3、IL-10或TGF-b的诱导性Treg 细胞群。由人与小鼠nTreg细胞介导的抑制将抑制的靶T细胞群体转化为iTr35细胞,这有助于炎症部位的调节环境。几个报告还显示,IL-35似乎在各种疾病状况下起免疫调节作用。

IL-35在nTreg细胞高度炎症与强活化的位点可能就是最有影响力的。

白介素IL-12家族因子在肿瘤及癌症方面具有重要作用。IL-12IL-12激活信号转导与转录激活因子STAT4,并通过干扰素IFN-γ生产增强抗肿瘤细胞免疫力。IL-27也与IFN-γ与STA T3一样激活STAT1,并通过增加细胞与体液免疫来增强抗肿瘤免疫力。相比之下,虽然外源性过表达的IL-23通过记忆T细胞增强抗肿瘤免疫力,但内源性IL-23通过诱导包括IL-17产生的炎症反应通过STAT3活化来促进抗肿瘤免疫。已经在黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肾癌与肉瘤等各种鼠肿瘤模型中广泛检测IL-12的抗肿瘤与抗转移活性。因此,IL-12就是癌症免疫治疗中最有潜力的细胞因子之一。

附图:IL-12家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图