棓丙酯注射液工艺改进研究
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
格丙醋为 ，， 一 ３４５ 三经基苯甲酸丙醋（ 曾用名通脉醋， 赤芍
文章编号： ０ － ９１ ０６２ － ０６ １ ６ ３（ ０） ０４ －２ ０ ４ ２ １ ０
月后， 有关物质检查项结果超限。） ４将成品裸露放置在日 光下（ 模
８ ＂ ， 治 脑血 冠 病、栓 深 脉 等 病。 年 ０ ＇用于 疗 栓、 心 血 性 静 炎 疾 多 来 １）
用氢氧化钠溶液调ｐ Ｈ值， 使 １ 即 ％的浓度加人 １ 滴也会使药液由 无色变为微黄色， 从而使性状项不符合规定， 但是Ｐ Ｈ值过低将促 使有机弱酸类成分水解， 因此决定将 Ｐ Ｈ值由４９ ． 上调至６０ ．－ ６２研发工艺不调Ｐ ．。 Ｈ值的 原因可能是未能找出氢氧化钠的替代 用品。 改进工艺用５ ％碳酸钠（ 弱无机酸强碱盐， 水溶液显碱性） 作 为Ｐ 值调节剂， Ｈ 用量微少， 加人后药液仍为无色澄明的 液体。 中国药业 Ｃ ｉ Ｐ ａｍ ｃｕ ｃｌ ｈｎ ｈｒ ａｅｔａ ａ ｉ ｓ
２２１ 改进措施一： ．． 增加丙二醇的用量， ０ （ ） 由４％ ／ Ｖ 增加至 Ｖ ５％ ）丙二醇是注射剂的常用助溶剂， ０ （ ／ Ｖ Ｖ。 常规用量是 １％－ ０ ６％ ）当 ０ （ ／ 丙二醇与水的比例达到 １ １ ５％）就同时具有 Ｖ Ｖ。 ： 时（ ０ ，
助溶剂和稳定剂的双重作用。 桔丙醋是苯甲酸类药物， 在水溶液中 溶解度变化极大， ７ － ０ 在 ０ ８℃热水中易溶解 ， 在室温下 １ － Ｃ ５ ５ ２ 的水中微溶， － ０ 在２ １℃冷水中极微溶解， ２ ３℃醇类中易溶。 在 －０ 由于研发工艺助溶剂用量不足， 水的比例偏大， 低温静置时桔丙醋 水针溶解度降低成为过饱和溶液， 遇有晶种的药支即析出结晶。 苯 甲酸及其衍生物在冷水中重结晶后均为针状。 ２２２ 改进措施二： ．． 减少络合剂用量， 并改变其投料顺序。 乙二 胺四乙酸二钠用量由００％减少至００５ 原研发工艺络合剂 ．５ ．０％。 加人量较大， 这是４℃加速环境中有结晶析出的原因， ０ 析出物即
月后超限 化不大
２３１ 改进后处方： ．． 桔丙醋 １ｇ ２， 丙二醇５０ ， ０ ｍ 乙二胺四乙酸二 Ｌ 钠００ ｇ亚硫酸氢钠０３ ． ， ５ ． 注射用水适量， １０ Ｍ ． ｇ ， 制成 ００ Ｌ
２３２ 改进后工艺： ．． 量取丙二醇５０ ， ０ ｍ 加注射用水 ２０ 混 Ｌ ０ｍ Ｌ
连续注射使用的习 ，ｈ 瓶内 惯） 后安 ６ 药液变为微黄色， 外观性状不 符合规定。
２２ 工艺改进措施及对问题的分析 ．
得新药文号后， 企业按外协研究机构移交的 研发工艺资料进行了 中试生产， 尽管成品检验表明各项指标均符合质量标准［， ２但在成 １ 品稳定性再确认试验过程中出现了较大的问题。 为了消除其质量
０ ９５；一 ４ ０） 轻基苯甲酸乙酷对照品（ ０ ４ 中国药品生物制品检定所， 含量测定用， 批号为 １ ４７ ００）甲醇（ ０ ０ － ０３１； ０ ２ 色谱纯， 批号为 ０００） ４６８。
２ 方法与结果
为乙二胺四乙酸结晶。 因为在偏酸性药液中（ 研发工艺药液ｐ 值 Ｈ 在４９ ． 左右） 乙二胺四乙酸二钠这种强碱弱有机酸盐将水解生成 更多的乙二胺四乙酸， 高温能加速水解反应。 乙二胺四乙酸不溶
隐患， 必须对研发工艺进行必要的改进。 １ 仪器与试药 小容量注射液生产线（ ０ 年通过国家Ｇ Ｐ ２３ ０ Ｍ 认证）Ｈ １Ａ一 Ｃ ０ Ｐ Ｔ高效液相色谱仪（ 日本岛津）Ｐ － ５ ；Ｐ １ 型酸度计（ 北京赛德利 斯）微电脑人工气候箱（ ； 上海博迅）立式低温冷柜（ ； 青岛海信） 。 格 丙醋原料药（ 注射级， 广州环叶制药公司， 批号为０００ ）丙二醇 ５３１； （ 注射级， 美国陶氏化学公司， 批号为０００）乙二胺四乙酸二钠 ４４９ ； （ 药用级， 批号为０１０）亚硫酸氢钠（ ４２２ ； 药用级， 批号为０００） ５２１； 碳酸钠 （ 药用级 ， 批号为 ０１ １； ４１ ）活性炭 （ ０ 注射级 ， 批号为
０００ ６ １２
４． ９１
０２ ．８
０． ７ ３
０
．
９． ９２
９． ９５
科研人员一线生产经验不足、 研发时间仓促、 研发任务繁重等因素 造成的。 ３２ 企业的一线技术人员应尽早介人新药中试生产， ． 以便验证新 药研发工艺的科学性 ， 大生产的适用性和在生产、 、 贮存 使用中的
稳定性 。 参考文献 ： ［］ １０１ （Ｄ １８ － ２ 国家药品监督管理局 ・ １ ５ ００ 一 Ｈ － ） ０ ， － ００ ２ ０ 格丙醋原料国
２３３ 改进后效果 ： ．． 改进后的效果见表 １表 ２ ， ．
表 １ 格丙醋注射液研发工艺与改进工艺质量指标对比 采用工艺 有关物质（ ％） 含量（ ％） 批号 ｐ Ｈ值
研发 中试
改进 中试
改进 生产
０００ ５３ １ ０００ ５３２ ０００ ５９ １ ０００ ５９２ ０００ ６１１
离子，．０％的加人量足以络合来自原辅料、 ００５ 活性炭、 ｉ内壁 安１ １ ｌ ｋ
过滤脱炭。 称取乙二胺四乙酸二钠０５ ． 用少量水溶解后加人， ｇ ， 搅 的 微量金属离子。 匀， 加注射用水定容至 １ ｍ ， ００ 测定ｐ ０ Ｌ Ｈ值， 精滤分装， １ ｀ 于 ０Ｃ ２２３ 改进措施三： ０ ． ． 加人适量抗氧化剂。 桔丙酷具双键结构， 在水 下灭菌３ ｍｎ ０ 。 ｉ 溶液中不稳定， 容易氧化变质。 研发工艺却没有加任何抗氧化剂，
使用的制剂仅为注射用格丙醋（ 粉针， ｍ／ 。 ６ ｇ支） ０ 格丙酷注射液 （ ５ ６ ｍ ） 水针，ｍ ／０ 是为了克服粉针在室温条件下溶解困 对患 Ｌ ｇ 难、
者有安全隐患的缺点而研发的化学药品５ 类新药。０５ ２０ 年２ 月取
拟 些医 单 发 后常 注 剂 露 置 光 等 患 一 疗 位 药 将 射 裸 放 在日 下， 待 者
药液中混匀， 按容量称取００％ Ｖ活性炭， ． （ ／ ５ Ｗ ） 搅拌吸附３ ｍｎ ０ ， ｉ
大， 值向 ｐ Ｈ 碱性区移动（ 桔丙醋在此条件下也可少量水解成苯甲 酸， 但苯甲酸溶于热水和醇类， 因此苯甲酸类在此条件下不会析 出 结晶， 会使有关物质检查结果超限） 只 。 处方中 加络合剂是为了 阻止金属离子促进酚类的氧化反应， 针用活性炭中含金属离子较 多， 因此络合剂应先于活性炭加人到药液中。 注射用水中无金属
家药品标准【］ Ｓ ．
４８ ．８ ６２ ． １
门、 ３ ０
…
９． ９４
Ｕ
６１ ຫໍສະໝຸດ Baidu ８
６２ ．０
６ ２ ．３
０ ０
凡ｊ ‘ Ｚ ｌｌ ） １ 冉ｊ ，
９． ９６ １０ １ ０．
１ ． ００ ３
注： 质量指标中， 各批样品性状均为无色澄明液体， 可见异物、 异常毒
性及热原检查均符合规定， 故未列出。
率为４％ ５ 生率为２％ ０ 改 进工艺 ３ 后无结 ２ 后无结晶 ２ 个月 个月 周后仍为 ４℃加速，个 室温贮存时２ ０ ３ 晶 析出 析出 无色 澄明 月 后仍符合 个月 后降至
规定 ５９ ６０之 ． 一 ．， 均， 升温至６ － ， 桔丙醋１ｇ ０ ｀ 加人 ６Ｃ ５ ２， 搅拌至 全溶解， 取水５ Ｍ ， 另 ０ Ｌ 后趋于稳定 加乙二胺四乙酸二钠００ ｇ亚硫酸氢钠０３ ． ， ５ ． ｇ 溶解后加人到格 丙酷药液中， 搅匀。 按容量称取００％ Ｖ的活性炭搅拌吸 ３ 讨论 ．５ （ ／ Ｗ ） 附２ ｍ ， 加水定容。 ％碳酸钠调节ｐ ０ 脱炭， ｉ ｎ 用５ Ｈ值至６０ ６２ ３ １ 格丙醋注射液研发工艺在成品稳定性确认试验中出现较大 ． 一 ．， ． 精滤， １ ℃下灭菌３ ｍｎ 分装。 ０ ０ ０ ． ｉ 问题， 是因为研发试制与实际生产在设备、 环境方面有较大差别，
眼可见异物， 为无色针状结晶， １ ３ ｍ 发生率为２％， 长约 － ｍ ， ０ 此结
药液贮存时ｐ 值波动较大。 Ｈ ２２４ 改进措施四： ．． 调节ｐ 值至６０ ６２用研发工艺配制的 Ｈ ． ．。
成品药液在４９ ． 左右（ 标准规定４５ ６５ ， ． － ．）这是因为格丙酷不能
晶振摇后不溶解， 温度回 升至 １－ ５ ５ ２℃时也不溶解。） ２将成品放于 微电 脑人工气候箱内， 在高温环境下贮存（ 设定温度４ｔ） ０ ， 作稳定 性加速试验， １ｄ 每隔 ０ 观察 １ 次外观性状、 澄明度变化， 每隔１ 个 月测定 Ｉ 次有关物质、 值、 Ｐ Ｈ 含量变化。 个月左右， 约２ 部分安瓶 内药液出现肉眼可见异物， 为白色结晶物， 发生率为４％， ５ 此结晶 振摇后不溶解。 结晶产生后药液Ｐ Ｈ值上升。） ℃加速试验３ ３４ ０ 个 ＂ ６＂ ４ —
于水， 也不溶于醇类。 随着有机弱酸结晶析出， 钠离子浓度相对增
２１ 研发工艺及存在的问 ． 题 ２１１ 研发处方： ．． 格丙醋 １ｇ丙二醇４０ 乙 ２， ０ ｍ ， 二胺四乙酸二钠 Ｌ ０ ｇ 射用 ． ５ ， 注 水适量， 制成１ ｍ 。 ００ ０ Ｌ ２１ 研发工艺： ．． ２ 取丙二醇４０ ， ０ ｍ 升温至５ － ， Ｌ ０ ９ 称取格丙 ６０ ０ 醋原料１９溶于丙二醇中， ２， 搅拌至全溶。 取注射用水４０ 加人 ０ｍ Ｌ
２０ 年第 １ 卷第２ 期— ０６ ５ １ ２２５ 改进措施五： ．． 改变主药溶解操作。 在丙二醇加人原料之前 加 ２％的水混匀， ０ 升温至６ 一 ５ 再加人格丙醋原料。 ０ ６９ Ｃ， 试验证 明， 采用此方法， 格丙醋全溶解的时间更短， 效果更好。 ２３ 改进后的处方、 ． 工艺及效果
制剂技术
个月后有关物质超限。 考虑到改进工艺的 药液ｐ 值将上调， 成品 Ｈ
因此选用亚硫酸氢钠作抗氧化剂， 经试验决定加人量为００％ ．３ （ ／ 这是水针常规用量的１１， Ｗ Ｖ， ） ／０以防抗氧化剂用量较大导致
拟长江以 北冬季库房贮存温度） 桔丙酷水针低温时是否有结 ， 观察 晶析出。 １ｄ 每 ０ 观察 １ ２ － 后部分安 次， ３ ｄ ０ ０ 瓶内 药液开始出现肉
摘要： 目的 对新药研发工艺进行必要的改进。 方法 分析研发工艺的不合理之处， 确定改进的具体措施。 结果 按改进后新工艺生产出的成 品， 各项指标均符合规定。 结论 采用改进工艺， 新药产品质量更加稳定可靠。
关镇词： 格丙醋注射液； 研发工艺； 改进
中 图分类号：Ｑ ６． Ｔ ４０６ 文献标识码： Ａ
表 ２ 桔丙醋注射液研发工艺与改进工艺稳定性确认试验对比
纽 别 ４ 温 速 ８ 低温 笠 日 下 笠 有 物 化 ｐ 值变 ０ ℃高 加 ℃ 静 光 放 关 质变 Ｈ 化 ３ 贮存时变 研发工 艺两 后有 １ 月 有 状 ６ 后变 ４℃加速，个 室温 个月 结 个 后 针 ｈ 为 ０
晶 析出， 发生 结晶析出， 发 微黄色
制剂技术
２０ 年第 １ 卷第 ２ 期 ０６ ５ １
格丙醋注射液工艺改进研究
齐者霞 ‘ ， 侯玉篙’ ， 冯玉秋’ ， 蒋立军’
（ 吉 林省桦甸市食品 监督管理局稽查分局， 林 桦甸 １ ４０ ． １ ． 药品 吉 ３ ０； 吉尔吉药业有限 ２ ２ 公司， 林 吉 吉 林 １ ０３ ３ １） ２
２１３ 存在的问题 ： ．． 严格按研发工艺组织生产了两批中试产品 因此药液充氮气密封后在 日 光下仅 ６ 即变为微黄色， ｈ 高温加速 ３
（ 批号为００ １ ５３２， 经检验表明 ５３ ， ００） ００ 成品 各项指 标均符 合该药国
家质量标准， 对这两批成品进行产品稳定性再确认试验， 发现了以 下问题：） １ 将成品贮放在低温环境中（ 冷藏柜设定温度８ ， 在模 ９ 旨 Ｃ
［１ Ｈ ４８０５ 国家药品监督管理局 ・ ２ Ｙ Ｏ４ ２０ ， Ｂ 格丙醋注射液国家药品标准「１ Ｓ．
文章编号： ０ － ９１ ０６２ － ０６ １ ６ ３（ ０） ０４ －２ ０ ４ ２ １ ０
月后， 有关物质检查项结果超限。） ４将成品裸露放置在日 光下（ 模
８ ＂ ， 治 脑血 冠 病、栓 深 脉 等 病。 年 ０ ＇用于 疗 栓、 心 血 性 静 炎 疾 多 来 １）
用氢氧化钠溶液调ｐ Ｈ值， 使 １ 即 ％的浓度加人 １ 滴也会使药液由 无色变为微黄色， 从而使性状项不符合规定， 但是Ｐ Ｈ值过低将促 使有机弱酸类成分水解， 因此决定将 Ｐ Ｈ值由４９ ． 上调至６０ ．－ ６２研发工艺不调Ｐ ．。 Ｈ值的 原因可能是未能找出氢氧化钠的替代 用品。 改进工艺用５ ％碳酸钠（ 弱无机酸强碱盐， 水溶液显碱性） 作 为Ｐ 值调节剂， Ｈ 用量微少， 加人后药液仍为无色澄明的 液体。 中国药业 Ｃ ｉ Ｐ ａｍ ｃｕ ｃｌ ｈｎ ｈｒ ａｅｔａ ａ ｉ ｓ
２２１ 改进措施一： ．． 增加丙二醇的用量， ０ （ ） 由４％ ／ Ｖ 增加至 Ｖ ５％ ）丙二醇是注射剂的常用助溶剂， ０ （ ／ Ｖ Ｖ。 常规用量是 １％－ ０ ６％ ）当 ０ （ ／ 丙二醇与水的比例达到 １ １ ５％）就同时具有 Ｖ Ｖ。 ： 时（ ０ ，
助溶剂和稳定剂的双重作用。 桔丙醋是苯甲酸类药物， 在水溶液中 溶解度变化极大， ７ － ０ 在 ０ ８℃热水中易溶解 ， 在室温下 １ － Ｃ ５ ５ ２ 的水中微溶， － ０ 在２ １℃冷水中极微溶解， ２ ３℃醇类中易溶。 在 －０ 由于研发工艺助溶剂用量不足， 水的比例偏大， 低温静置时桔丙醋 水针溶解度降低成为过饱和溶液， 遇有晶种的药支即析出结晶。 苯 甲酸及其衍生物在冷水中重结晶后均为针状。 ２２２ 改进措施二： ．． 减少络合剂用量， 并改变其投料顺序。 乙二 胺四乙酸二钠用量由００％减少至００５ 原研发工艺络合剂 ．５ ．０％。 加人量较大， 这是４℃加速环境中有结晶析出的原因， ０ 析出物即
月后超限 化不大
２３１ 改进后处方： ．． 桔丙醋 １ｇ ２， 丙二醇５０ ， ０ ｍ 乙二胺四乙酸二 Ｌ 钠００ ｇ亚硫酸氢钠０３ ． ， ５ ． 注射用水适量， １０ Ｍ ． ｇ ， 制成 ００ Ｌ
２３２ 改进后工艺： ．． 量取丙二醇５０ ， ０ ｍ 加注射用水 ２０ 混 Ｌ ０ｍ Ｌ
连续注射使用的习 ，ｈ 瓶内 惯） 后安 ６ 药液变为微黄色， 外观性状不 符合规定。
２２ 工艺改进措施及对问题的分析 ．
得新药文号后， 企业按外协研究机构移交的 研发工艺资料进行了 中试生产， 尽管成品检验表明各项指标均符合质量标准［， ２但在成 １ 品稳定性再确认试验过程中出现了较大的问题。 为了消除其质量
０ ９５；一 ４ ０） 轻基苯甲酸乙酷对照品（ ０ ４ 中国药品生物制品检定所， 含量测定用， 批号为 １ ４７ ００）甲醇（ ０ ０ － ０３１； ０ ２ 色谱纯， 批号为 ０００） ４６８。
２ 方法与结果
为乙二胺四乙酸结晶。 因为在偏酸性药液中（ 研发工艺药液ｐ 值 Ｈ 在４９ ． 左右） 乙二胺四乙酸二钠这种强碱弱有机酸盐将水解生成 更多的乙二胺四乙酸， 高温能加速水解反应。 乙二胺四乙酸不溶
隐患， 必须对研发工艺进行必要的改进。 １ 仪器与试药 小容量注射液生产线（ ０ 年通过国家Ｇ Ｐ ２３ ０ Ｍ 认证）Ｈ １Ａ一 Ｃ ０ Ｐ Ｔ高效液相色谱仪（ 日本岛津）Ｐ － ５ ；Ｐ １ 型酸度计（ 北京赛德利 斯）微电脑人工气候箱（ ； 上海博迅）立式低温冷柜（ ； 青岛海信） 。 格 丙醋原料药（ 注射级， 广州环叶制药公司， 批号为０００ ）丙二醇 ５３１； （ 注射级， 美国陶氏化学公司， 批号为０００）乙二胺四乙酸二钠 ４４９ ； （ 药用级， 批号为０１０）亚硫酸氢钠（ ４２２ ； 药用级， 批号为０００） ５２１； 碳酸钠 （ 药用级 ， 批号为 ０１ １； ４１ ）活性炭 （ ０ 注射级 ， 批号为
０００ ６ １２
４． ９１
０２ ．８
０． ７ ３
０
．
９． ９２
９． ９５
科研人员一线生产经验不足、 研发时间仓促、 研发任务繁重等因素 造成的。 ３２ 企业的一线技术人员应尽早介人新药中试生产， ． 以便验证新 药研发工艺的科学性 ， 大生产的适用性和在生产、 、 贮存 使用中的
稳定性 。 参考文献 ： ［］ １０１ （Ｄ １８ － ２ 国家药品监督管理局 ・ １ ５ ００ 一 Ｈ － ） ０ ， － ００ ２ ０ 格丙醋原料国
２３３ 改进后效果 ： ．． 改进后的效果见表 １表 ２ ， ．
表 １ 格丙醋注射液研发工艺与改进工艺质量指标对比 采用工艺 有关物质（ ％） 含量（ ％） 批号 ｐ Ｈ值
研发 中试
改进 中试
改进 生产
０００ ５３ １ ０００ ５３２ ０００ ５９ １ ０００ ５９２ ０００ ６１１
离子，．０％的加人量足以络合来自原辅料、 ００５ 活性炭、 ｉ内壁 安１ １ ｌ ｋ
过滤脱炭。 称取乙二胺四乙酸二钠０５ ． 用少量水溶解后加人， ｇ ， 搅 的 微量金属离子。 匀， 加注射用水定容至 １ ｍ ， ００ 测定ｐ ０ Ｌ Ｈ值， 精滤分装， １ ｀ 于 ０Ｃ ２２３ 改进措施三： ０ ． ． 加人适量抗氧化剂。 桔丙酷具双键结构， 在水 下灭菌３ ｍｎ ０ 。 ｉ 溶液中不稳定， 容易氧化变质。 研发工艺却没有加任何抗氧化剂，
使用的制剂仅为注射用格丙醋（ 粉针， ｍ／ 。 ６ ｇ支） ０ 格丙酷注射液 （ ５ ６ ｍ ） 水针，ｍ ／０ 是为了克服粉针在室温条件下溶解困 对患 Ｌ ｇ 难、
者有安全隐患的缺点而研发的化学药品５ 类新药。０５ ２０ 年２ 月取
拟 些医 单 发 后常 注 剂 露 置 光 等 患 一 疗 位 药 将 射 裸 放 在日 下， 待 者
药液中混匀， 按容量称取００％ Ｖ活性炭， ． （ ／ ５ Ｗ ） 搅拌吸附３ ｍｎ ０ ， ｉ
大， 值向 ｐ Ｈ 碱性区移动（ 桔丙醋在此条件下也可少量水解成苯甲 酸， 但苯甲酸溶于热水和醇类， 因此苯甲酸类在此条件下不会析 出 结晶， 会使有关物质检查结果超限） 只 。 处方中 加络合剂是为了 阻止金属离子促进酚类的氧化反应， 针用活性炭中含金属离子较 多， 因此络合剂应先于活性炭加人到药液中。 注射用水中无金属
家药品标准【］ Ｓ ．
４８ ．８ ６２ ． １
门、 ３ ０
…
９． ９４
Ｕ
６１ ຫໍສະໝຸດ Baidu ８
６２ ．０
６ ２ ．３
０ ０
凡ｊ ‘ Ｚ ｌｌ ） １ 冉ｊ ，
９． ９６ １０ １ ０．
１ ． ００ ３
注： 质量指标中， 各批样品性状均为无色澄明液体， 可见异物、 异常毒
性及热原检查均符合规定， 故未列出。
率为４％ ５ 生率为２％ ０ 改 进工艺 ３ 后无结 ２ 后无结晶 ２ 个月 个月 周后仍为 ４℃加速，个 室温贮存时２ ０ ３ 晶 析出 析出 无色 澄明 月 后仍符合 个月 后降至
规定 ５９ ６０之 ． 一 ．， 均， 升温至６ － ， 桔丙醋１ｇ ０ ｀ 加人 ６Ｃ ５ ２， 搅拌至 全溶解， 取水５ Ｍ ， 另 ０ Ｌ 后趋于稳定 加乙二胺四乙酸二钠００ ｇ亚硫酸氢钠０３ ． ， ５ ． ｇ 溶解后加人到格 丙酷药液中， 搅匀。 按容量称取００％ Ｖ的活性炭搅拌吸 ３ 讨论 ．５ （ ／ Ｗ ） 附２ ｍ ， 加水定容。 ％碳酸钠调节ｐ ０ 脱炭， ｉ ｎ 用５ Ｈ值至６０ ６２ ３ １ 格丙醋注射液研发工艺在成品稳定性确认试验中出现较大 ． 一 ．， ． 精滤， １ ℃下灭菌３ ｍｎ 分装。 ０ ０ ０ ． ｉ 问题， 是因为研发试制与实际生产在设备、 环境方面有较大差别，
眼可见异物， 为无色针状结晶， １ ３ ｍ 发生率为２％， 长约 － ｍ ， ０ 此结
药液贮存时ｐ 值波动较大。 Ｈ ２２４ 改进措施四： ．． 调节ｐ 值至６０ ６２用研发工艺配制的 Ｈ ． ．。
成品药液在４９ ． 左右（ 标准规定４５ ６５ ， ． － ．）这是因为格丙酷不能
晶振摇后不溶解， 温度回 升至 １－ ５ ５ ２℃时也不溶解。） ２将成品放于 微电 脑人工气候箱内， 在高温环境下贮存（ 设定温度４ｔ） ０ ， 作稳定 性加速试验， １ｄ 每隔 ０ 观察 １ 次外观性状、 澄明度变化， 每隔１ 个 月测定 Ｉ 次有关物质、 值、 Ｐ Ｈ 含量变化。 个月左右， 约２ 部分安瓶 内药液出现肉眼可见异物， 为白色结晶物， 发生率为４％， ５ 此结晶 振摇后不溶解。 结晶产生后药液Ｐ Ｈ值上升。） ℃加速试验３ ３４ ０ 个 ＂ ６＂ ４ —
于水， 也不溶于醇类。 随着有机弱酸结晶析出， 钠离子浓度相对增
２１ 研发工艺及存在的问 ． 题 ２１１ 研发处方： ．． 格丙醋 １ｇ丙二醇４０ 乙 ２， ０ ｍ ， 二胺四乙酸二钠 Ｌ ０ ｇ 射用 ． ５ ， 注 水适量， 制成１ ｍ 。 ００ ０ Ｌ ２１ 研发工艺： ．． ２ 取丙二醇４０ ， ０ ｍ 升温至５ － ， Ｌ ０ ９ 称取格丙 ６０ ０ 醋原料１９溶于丙二醇中， ２， 搅拌至全溶。 取注射用水４０ 加人 ０ｍ Ｌ
２０ 年第 １ 卷第２ 期— ０６ ５ １ ２２５ 改进措施五： ．． 改变主药溶解操作。 在丙二醇加人原料之前 加 ２％的水混匀， ０ 升温至６ 一 ５ 再加人格丙醋原料。 ０ ６９ Ｃ， 试验证 明， 采用此方法， 格丙醋全溶解的时间更短， 效果更好。 ２３ 改进后的处方、 ． 工艺及效果
制剂技术
个月后有关物质超限。 考虑到改进工艺的 药液ｐ 值将上调， 成品 Ｈ
因此选用亚硫酸氢钠作抗氧化剂， 经试验决定加人量为００％ ．３ （ ／ 这是水针常规用量的１１， Ｗ Ｖ， ） ／０以防抗氧化剂用量较大导致
拟长江以 北冬季库房贮存温度） 桔丙酷水针低温时是否有结 ， 观察 晶析出。 １ｄ 每 ０ 观察 １ ２ － 后部分安 次， ３ ｄ ０ ０ 瓶内 药液开始出现肉
摘要： 目的 对新药研发工艺进行必要的改进。 方法 分析研发工艺的不合理之处， 确定改进的具体措施。 结果 按改进后新工艺生产出的成 品， 各项指标均符合规定。 结论 采用改进工艺， 新药产品质量更加稳定可靠。
关镇词： 格丙醋注射液； 研发工艺； 改进
中 图分类号：Ｑ ６． Ｔ ４０６ 文献标识码： Ａ
表 ２ 桔丙醋注射液研发工艺与改进工艺稳定性确认试验对比
纽 别 ４ 温 速 ８ 低温 笠 日 下 笠 有 物 化 ｐ 值变 ０ ℃高 加 ℃ 静 光 放 关 质变 Ｈ 化 ３ 贮存时变 研发工 艺两 后有 １ 月 有 状 ６ 后变 ４℃加速，个 室温 个月 结 个 后 针 ｈ 为 ０
晶 析出， 发生 结晶析出， 发 微黄色
制剂技术
２０ 年第 １ 卷第 ２ 期 ０６ ５ １
格丙醋注射液工艺改进研究
齐者霞 ‘ ， 侯玉篙’ ， 冯玉秋’ ， 蒋立军’
（ 吉 林省桦甸市食品 监督管理局稽查分局， 林 桦甸 １ ４０ ． １ ． 药品 吉 ３ ０； 吉尔吉药业有限 ２ ２ 公司， 林 吉 吉 林 １ ０３ ３ １） ２
２１３ 存在的问题 ： ．． 严格按研发工艺组织生产了两批中试产品 因此药液充氮气密封后在 日 光下仅 ６ 即变为微黄色， ｈ 高温加速 ３
（ 批号为００ １ ５３２， 经检验表明 ５３ ， ００） ００ 成品 各项指 标均符 合该药国
家质量标准， 对这两批成品进行产品稳定性再确认试验， 发现了以 下问题：） １ 将成品贮放在低温环境中（ 冷藏柜设定温度８ ， 在模 ９ 旨 Ｃ
［１ Ｈ ４８０５ 国家药品监督管理局 ・ ２ Ｙ Ｏ４ ２０ ， Ｂ 格丙醋注射液国家药品标准「１ Ｓ．