制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题

制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题

一、问题产生的背景

为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究。制剂生产工艺放大研究是制剂制备工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。

由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，在实验室基础上确立的制备工艺在产品获准上市后，进行工业化生产中常遇到工艺放大方面的问题，有些只好通过变更已批准的生产工艺和处方以适应工业化生产的要求。造成上述问题的主要原因就是对制剂生产工艺的放大与中试研究不够。即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。国外对制剂生产工艺放大研究已经形成了初步的研究思路。在《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》中，引入了制剂生产工艺放大研究的理念，这也是药品生产过程控制的重要基础。尽管通过对国内外相关技术指导原则的学习，以及与国内外大型制药企业的学术交流，对制剂生产工艺放大研究的目的和研究重点有了一定的了解，但仍需在新领域进行较为深入的研究，以便对制剂生产工艺放大研究的研究设计、研究步骤和目标等形成可供研发与评价的基本思路。

为了更好地了解国内制剂生产工艺放大研究的实际情况，积累相关信息，进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟向社会征集此专题的相关资料、意见和建议。并希望通过各界对制剂生产工艺放大研究的探讨，形成对审评工作有帮助的评价思路和评价要点，以更好地保证药品质量。

二、拟讨论问题

制剂生产工艺放大研究是从制剂实验室制备向工业化生产过渡的重要环节，对实现制剂工业化生产具有重要作用，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。为进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟征集以下方面的资料、意见和建议：

1、制剂生产工艺放大研究的主要内容、一般研究步骤和预期实现的目标，包括对关键生产环节的确定，重要生产工艺参数的确定，工艺条件的优化等方面。

2、如何针对各种制剂的剂型特点、药物特点和生产设备的需要设计生产工艺验证方案。

验证研究中对生产设备（设计原理、与实验室研究设备的相通性等）和对批产量有哪些技术层面的考虑和要求。

尊敬的药品审评中心专家：

看到贵中心网站登载出来的“制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题”，本人想就固体制剂中难溶性药物而言，谈一点儿看法。

固体制剂内在品质的核心所在，即表观检测项目的关键，即是溶出度（或释放度）的测定与评价。要了解生产工艺的放大是否对内在品质是否有影响，通过测定体外溶出曲线的变化来

评价（一定是曲线，而非一个时间点和限度点）是一个非常客观、科学的方法，即观测溶出曲线与原小生产规模时产品的溶出曲线是否一致（美国与日本的审评要求均是采用该法）。

这里，需要指出的是：观测一个pH值的曲线还不足以说明问题，应观测多个pH值条件下的曲线。这就需要制订该产品的一个规范的、统一的标准多条溶出曲线，且这些曲线的建立

一定是在严格的、有区分力的条件下测得的（如低转速），否则将失去意义。该些曲线的建立，建议可采用进口的原研产品测得。故建议中心可否考虑建立“标准溶出曲线数据库”，

即像中药的“指纹图谱”那样，建立西药的“溶出曲线指纹图谱”，以能能够更加科学、客观，重现性十分良好地评价产品内在质量。

以上建议如有不妥之处，还请中心专家批评、指正！

对中试生产关注的问题，我认为实际上就是对生产验证的问题。

良好的药品质量是设计生产出来的，而不是检验出来的。这已经成为制药界的共识。要达到这一要求，这不仅包括技术层面的问题，也包括管理上的问题。

验证包括前验证、同步验证、回顾性验证和再验证四种。中试生产实际上主要集中在前验证上。前验证验证的内容包括：仪器验证、工艺验证、环境验证、卫生验证、管理验证、物流验证等内容。缺少任何一个关键性的验证都对产品的质量和验证效果产生不利的影响。

举一个简单的例子：在实验室阶段，对于仪器的清洁一般是不予考虑的，但是在生产阶段必须要充分考虑到仪器设备的清洁问题，这里不仅涉及到清洁效率的问题，还要考虑到随之产

生的废液、废气等的排放问题。有些制剂在制备中会产生不良气味或粉尘，在实验室研究过程中往往并不会引起关注，但是在大规模生产过程中这种问题必须加以解决，否则可能会引

起安全事故。

从以上信息我们就可以看出，中试生产涉及的工作内容有多么的广泛和复杂。这部分内容是无法在现有条件下予以具体规范的，更何况世界科技在不断的进步，全球联系日益紧密，新

技术、新仪器层出不穷，我想就算很诚实的把这些资料完整的提供给SFDA，SFDA在规定的审评时间内也难以对这么多信息做出合理的判断。

FDA在审评这一部分内容时，对生产工艺的合理性很少做出评价的，这部分工作的责任主要由生产商承担，但是他们对生产过程是否符合cGMP的要求时的审查是十分严格细致

的。他们不但要进行批准前的审查，还要进行批准后以及跟踪检查。审查的要点主要集中于，仪器使用记录、水处理系统、生产区域的清场记录、管理文件以及记录上和QC等方面。

另外，美国信用体系以及临床评价体系的建立也对生产厂商的行为也进行了规范和约束。从中试生产的规模看，美国FDA一般只是要求商业化生产的规模不能超过生物等效性研究生

产时的10倍，并未对中试生产的规模作具体的要求。

所以，SFDA应当转换审评思路，不要总把工作用于“堵”上，而应当多做一些“疏”的工作。应将重点集中在规范上市前后临床评价体系、信用体系、日常GMP监管体系的建立

上，不断提高SFDA的监管水平。

根据国家目前要求，结合自己的一点经验，谈一下个人看法。中药在中试（处方10倍量）所得出膏率与大生产所得出膏率相差不多，但与小试所得出膏率相差较大。就目前政策要求

做最大量、半数量、最小量，浪费巨大。一个批号最大量确定是以总混量来确定，通常在100-150万片（通常设备），如果都做下来，各种能源、药材的浪费，实在太大了。如

果所用药材是贵重药材，野生药材，如果每一个品种都如此做，我想以我国国情是没有能力做如此奢侈的事情。另外，按此要求，不是有点模糊么？不同厂家生产设备能力各不相同，

如何能做到同等要求？如果为此再上一台小混合机，是否也是一种浪费。如果生产量大时，进行生产认证，再换大混合机用，难道还要重新申报么？此外，目前厂家的生产量是以销定

产，并不是所有品种都达到设备最大量。因此，我认为作为前期研发做到中试量即可（处方10倍量），可以达到研发目的。药品质量标准的严格把关是重要的。

在做实验过程中，要求中试生产量达到最大量、半数量、最小量，对此一直未弄懂。最大量、半数量、最小量是大生产的数量概念，在这里，难道是要求中试等同于大生产？请指