手性合成与手性药物

手性合成与手性药物

【摘要】

手性是自然界的基本属性，也是生命系统最重要的属性之一。作为生命体三大物质基础的蛋白质、核酸及糖等均是由具有手性的结构单元组成。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖大都是D构型的。因此生物体内所有的生化反应、生理反应无不表现出高度的立体特异性，外源性物质进入体内所引发的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。

手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有轴手性、平面手性、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用靶点（如受体、酶或离子通道等）结构上的高度立体特异性，手性药物的不同立体异构体与靶点的相互作用有所不同，从而产生不同的药理学活性，表现出立体选择性。

同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，具有立体专一性。更值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变其药效和毒副作用。

【关键字】手性药物化学医学

一，手性含义

这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。由于是三维结构，它

们不管怎样旋转都不会重合，如果你注意观察过你的手，

你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样，但无论你怎样

放，它们在空间上却无法完全重合。如果你把你的左手放在镜

子前面，你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完

全一样的，你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。

实际上，你的右手正是你的左手在镜中的像，反之亦然。所以

又叫手性分子。

在化学中，这种现象被称之为“手性”(chirality)。几

乎所有的生物大分子都是手性的。两种在分子结构上呈手性的物质，它们的化学性质完全相同，唯一的区别就是：在微观上它们的分子结构呈手性，在宏观上它们的结晶体也呈手性。作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性之分。也就是说，生命最基本的东西也有左右之分。

二，手性药物

手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物

应等。自90年代以来己成功地用合成—内酞胺类抗生素母核、维生素C、L一肉毒碱、D一泛酸手性前体、体药物、旋氨基酸、前列腺素等。

化学合成

通过不对称反应立体定向合成中一对映体是获得手性药物最直接的方法.主要有手性源法、手性助剂法、手性试剂法和不对称催化合成方法。

手性源合成

手性源合成是以天然手性物质为原料，经构型保持或构型转化等化学反应合成新的手性物质。在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。碳水化合物、有机酸、氨基酸,菇类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于复杂分子的全合成中。

手性助剂法

手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体，经不对称反应后得到新的反应中间体，回收手性剂后得到目标手性分子。药物(S)一荼普生就是以酮类化合物为原料利用手性助剂—洒石酸酯来制备的。

手性试剂法

手性试剂和前手性底物作用生成光学活性产物。目前，手性试剂诱导已经成为化学方法诱导中最常用的方法之一。如：q—蒎烯获得的手性硼烷基化试剂已用于前列腺素中间体的制备。

催化不对称合成

在不对称合成的诸多方法中，最理想的是催化不对称合成，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工业化的优点，其中的手性实体仅为催化量。手性实体可以是简单的化学催化剂或生物催化剂，选择一种好的手性催化剂可使手性增值10万倍。1990，年诺贝尔化学奖获得者哈佛大学Corey教授称不对称催化中的手性催化剂为“化学酶"。这是化学家从合成的角度将生物酶法化学化。即化学型的手性催化剂代替了生物酶的功能。2001年，诺贝尔化学奖授予在不对称催化技术领域作出杰出贡献的Navori等二位化学家。

不对称催化氢化反应

不对称催化氢化反应是在手性催化剂作用下氢分子将含有碳碳、碳氮、碳氧双键的烯烃、亚胺和酮类等前手性底物加成转化为手性中心含氢的产物。如：治疗神经系统帕金森病的药物—左旋多巴，以及孟山都公司年销售额达10亿美元的高效消炎解热镇痛药(s)—荼普生。

不对称催化氧化反应

双键不对称催化氧化在手性药物生产中具有重要地位它包括不对称环氧化和不对称双羟基。1988年，Sharpless用手性配体金鸡纳碱与四氧化饿进行烯烃的不对称催化羟基化反应，现己成功用于抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成。

不对称催化环丙烷化反应

光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。工业上主要利用不对称环丙烷化反应合成除虫菊醋或生产拟除虫菊醋类农药，

不对称催化羰基合成反应

羰基合成可用来合成手性药物，如消炎镇痛解热新药布洛分。

另有不对称催化羰基还原反应和不对称双键转移反应合成等，目前均已用于工业生产之中。

四，手性药物研究进展和国内市场

手性与手性药物研究中的若干问题研究取得了以下几方面的重要进展：发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法并用于合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733，060及其对映体、常山碱与异常山碱、Haliclorensin、Se-facviptine及类似物deoxocassine和一种HIV蛋白酶抑制剂等。设计合成了硫代瞵酰胺类手性配体和含有酚羟基的手性瞵化合物，在Michael加成反应和

Aza-Baylis-Hillman反应中取得了很好的结果，并对反应机理进行了详细的研究，为前列腺素和头孢类药物基本骨架的合成提供了新方法。

在含有生氮基团负离子对亚胺加成反应中实现了高立体选择性，发展了合成光学活性的a一羟基一b-氨基酸的机关报方法；发展了双功能手性催化剂，这些催化剂在硅腈化反应中有良好的催化活性和对映选择性。

在有机小分子催化中发现L．脯氨酰胺能够催化不对称直接Aldol反应，实现了非对称酮的不对称趋势的区域选择性和对映选择性控制，结合反应机理研究；抗艾滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展完成了具有自主知识产权的抗HIV新药的临床前研究．

找到了羟腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和酰胺水解酶的新酶源，并对羟腈化酶和腑水合酶分离、纯化和酶结构进行了研究．同时建立了羟腈化酶微水相反应体系；脂酶催化的去对称化反应消旋环氧的水介酶促拆分反成委碳丝氨酸和异丝氨酸反应进行了研究，将生物催化方法应用到一些重要药物分子及重要生理活性分子的组成部分的合成。

建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化一液／液两相分离”催化剂分离回收新方法，发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反庆及抗抑郁症的手性药物的合成。

对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研究，建立了M受体各亚型特异性评价和筛选模型，研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。发现了两个目标药物的活性异构体，为进一步开发这类药物打下了基础。

据悉，该项目两年来共发表SCI论文241篇，其中在重要国际学术刊物上发遭受论文84篇，授权专利5项。

多数治疗药物种类将为手性化学品提供有利的增长机会。实际上，专利药品生产厂家将越来越多地转到旋光纯化合物，预计在以后的5年期间，市场上超过半数的新药将会含有旋光纯活性成分。而且，药品生产厂家将会扩大手性化学品的使用，对现有的产品加强专利保护，开发具有安全、有效和方便优势的新治疗剂。如此一来，5年后，手性化学品占总药物化学品需求的比例将从61％上升到70％左右。

目前，国内使用手性制药技术推动产品升级的制药企业主要有恒瑞医药、华邦制药和现代制药，由于其拥有优势突出的技术，因而产品面临着极其广阏的市场前景，对公司业绩本身也具有强大的支撑力量。

恒瑞医药公司采用单一对映体的手性药物——左亚叶酸钙(Calcium levofolinate)替代了原有的消旋体亚叶酸钙。

恒瑞医药2004年亚叶酸钙的销售收入达到了1．2亿元。因此，左亚叶酸钙对亚叶酸钙的市场替代规模也是明确而庞大的。