骨髓基质细胞移植治疗脊髓损伤机制的研究进展
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Ｃ ｉ ｓＪ ｕｎ ｌｆ ｅ ａｉｔｔ ｎＭｅｉｎ，Ｏ ｔ２１，Ｖ １ ６ Ｎ ． ｈｎ ｅ ｏｒａ Ｒ ｈ ｂ ｉ ｉ ｄｃ ｅ ｃ ０１ ｏ ２， ｏ１ ｅ ｏ ｌａ ｏ ｉ ． ． ０
・
综述 ・
骨髓基质细胞移植治疗脊髓损伤机制的研究进展
方 波 马 虹 脊髓损 伤 （ｐｎｌｃｒ ｎｕｙ Ｓ Ｉ是一种 严重威胁人类 ｓｉａ ｏｄ ｉｊｒ，Ｃ ） 健康及生 存质量 的疾病 。引起 脊髓损伤 的原 因包括脊 柱损 伤、 脊椎退变及 脊髓缺血 等 ， 中以脊柱损 伤最为常见 。然 其 而， 目前对脊髓 损伤 的治疗 手段非 常有限 ， 尚没有取得代 医学 研究 的一个 热点 。干细胞 作为 各种成熟 细胞 的前体 细胞 ， 不仅具有 分化能力 ， 还可 以在体 外方便的扩增 自身数量 ， 成为细胞移植的理想材料 。 目前 的 干细胞移植主要集 中在 ： 胚胎干细胞 、 神经 干细 胞 、 脐带血干
细胞和骨髓基质干细胞 。
Ｇ Ａ 表达显著增加 ， ＦＰ 而且 ２ ％一３ ％的 ＭＳ ｓ ０ Ｏ Ｃ 与神经元融合
表 现 出阳性 Ｐ Ｈ一 ６ Ｋ ２ 。这 些研 究结 果提 示 ＭＳ ｓ 植到 Ｓ Ｉ Ｃ移 Ｃ
Ｍ Ｃ 注射到脊髓损伤后截瘫 １ Ｓｓ 周的大鼠脊髓内， 发现 Ｍ Ｃ Ｓｓ
形 成束并且桥 接损伤 中心 ， 促进脊 髓组织再生 和功能恢复 。 该研 究提示 ＭＳ ｓ Ｃ 在受损部位 的有益作用不仅是分化 为再生
养 Ｍ Ｃ 可表现 出类似神经元 的电生理功 能 Ｓｓ 。但 仍存在争
议 ， ｏｓ ｔ ｒ ７ Ｈ ｆ ｅｅ 等１ ｔｔ ］ 研究表 明 ， 内移植 ＭＳ ｓ 体 Ｃ 后虽然 能表达神 经元 表型 ， 是这些 细胞 缺乏产 生动作 电位 的 电压门控 通 但 道 。研究 表明 ＭＳ ｓ Ｃ 移植后与 宿主细胞 （ 包括神经 元 ） 融合 ， 获得 它们 的表 现型 ， 模拟 分化 为宿主细胞 。近 年来分 子 研究也证实 ＭＳ ｓ Ｃ 受外界刺激 影响 ， 改变基 因表达谱 ， 经细 神
胞相关基 因表达增加”。 …
１ Ｍ Ｃ 迁 移 ． ２ Ｓｓ
骨髓基 质细胞 （ ａｒｗ ｓ ｏ ａ ｃｌ ， Ｓ ｓ是 一种骨髓 ｍ ｒ ｔ ｍ ｌ ｅｌ Ｍ Ｃ ） ｏ ｒ ｓ 中存在 的非造血实质干 细胞 ， 它不仅能分化成 中胚层 的成骨 细胞 、 软骨细胞 、 脂肪细 胞等 ， 还有 向神经外胚层细胞分化 的 能力 ， 于是又称其 为问充质干细胞 。动物实验表 明 ， Ｃ 移 ＭＳ ｓ 植 到受损 的脊髓后 ， Ｃ 在体 内分化 为神经元样 细胞和 分 ＭＳ ｓ 泌神 经营养 因子 ， 进神经元 补充存活和 轴突生长 ； 促 缩小病 灶囊 腔 ， 复感觉 、 恢 运动 等功能 。但 用于临床 治疗 尚处于探 索 阶段。研究 ＭＳ ｓ Ｃ 移植 在 Ｓ Ｉ Ｃ 中的作用 机制能够为 临床 治
种 ＭＳ ｓ Ｃ 表达 的粘附相关抗原”。
１１ ＭＳ ｓ ． Ｃ 分化 体内和体 外培养 的 ＭＳ ｓ Ｃ 不仅在形态 上与神经 元相似 ， 而且表达神经 细胞特异性 蛋 白” 。Ｍ ｓａｉ 从表 达绿色 ａａｋ等 荧光 蛋 白（ｒｅ ｌｏｅｃｎ ｐｏｅ ， Ｆ ） ４ ｇｅｎ ｆ ｒｓｅｔ ｒｔｉ Ｇ Ｐ 的 ＿８周转基 因 ｕ ｎ
突胶 质细胞 为主 。Ｍ Ｃ 的分化受 多种 因素的影响 ， 内局 Ｓｓ 体 部微环境 的变 化 ， 相邻或相接触 细胞 的诱 导作用及其分泌 的
疗提供更 准确 可靠 的方案 ， 本文拟对此机制作 一综述 。
１ 移 植 后 ＭＳ ｓ Ｃ 的分 化 、 移 迁
Ｈｌ … 发现移 植的 Ｍ Ｃ 会 主动迁移 到中枢神 经系 ｉ等 ｌ Ｓｓ
统受损处 ， 如脑梗 区和脊髓损伤 区。迁移的机制可能涉及缺 血 区趋化 因子受体 ｕ和黏 附因子 ， Ｉ 如神经 细胞粘 附分子 、 细 胞间粘 附分子 和血管细胞 粘附 分子等上 调ｕ。现 已发现几
标记 。采用细胞共培养技术将 Ｍ Ｃ 与神经元共培养 。结果 Ｓｓ
经 细胞建立广 泛的传人和传 出联系 ， 甚至重建神经 通路 ， 补 偿 由于损伤破坏丢失 的细胞结构”。Ｈ ｆｅｅ等１ ｏ ｔｔ １ ｓ ｔｒ ７ １ 鼠的 将大
发 现 Ｍ Ｃ 在 形 态 上模 仿 神 经 元 ， Ａ 一 、 ｕ １巢 蛋 白 、 Ｓｓ Ｍ Ｐ ２Ｔｊ 、 一
性 的进展。近几年来随着干细胞技术 的发展 ， 通过细胞移植
细胞 因子等都可能 是很重要 的诱 导因素 。脊髓 损伤局 部可 能 由于损伤应 激或刺激 动员 了局部或 全身相关 的各种细胞 因子聚集 到损 伤部位 ， 增强 了 ＭＳ ｓ Ｃ 向神经元方 向的诱 导分
化 作用 … 。
除此之外 ， 证实移 植的 Ｍ Ｃ 还具 有神经 功能 。Ｓ ｉ 经 Ｓｓ ｈ— ｃｉｏｅ ｈｎ ｈ 等发现 ＭＳ ｓ Ｃ 在脑梗 周 围区域通 过表达 Ｇ Ａ受体 ， ＡＢ 提高苯二氮卓受体的结合 力 。还有报道称在特定环境下培 ・
２ 在结构上修复脊髓损伤
移植 的 Ｍ Ｃ 聚集 和充填在脊 髓受损部 位 ， 制不利 于 Ｓｓ 抑
神经再 生的瘢痕 形成 ， 弥合脊髓 的上下 中断。ＭＳ ｓ Ｃ 来源 的 神经细胞和星形胶质细胞 已形成 明显 的树突 ， 通过与其他神
小 鼠提取 ＭＳ ｓ从 胎 鼠大脑皮 质提 取神经元 ， 以 Ｐ Ｈ一 ６ Ｃ； 并 Ｋ ２
组织 ， 还包括形成引导链。 ３ 抗细胞凋亡作用
的动 物体 内可分化为 神经 细胞 。Ｖ ｎ ａ ｅ ｋｔ 等发 现 ＭＳ ｓ 体 ａ Ｃ在
外 和 Ｓ Ｉ 内分化 有所不 同 ， Ｃ体 在体 外分化 为神经 元 、 突胶 少
质 细胞和 星形胶 质细胞 ， 以神经 元为 主 ； 在 Ｓ Ｉ 内以少 而 Ｃ体
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综述 ・
骨髓基质细胞移植治疗脊髓损伤机制的研究进展
方 波 马 虹 脊髓损 伤 （ｐｎｌｃｒ ｎｕｙ Ｓ Ｉ是一种 严重威胁人类 ｓｉａ ｏｄ ｉｊｒ，Ｃ ） 健康及生 存质量 的疾病 。引起 脊髓损伤 的原 因包括脊 柱损 伤、 脊椎退变及 脊髓缺血 等 ， 中以脊柱损 伤最为常见 。然 其 而， 目前对脊髓 损伤 的治疗 手段非 常有限 ， 尚没有取得代 医学 研究 的一个 热点 。干细胞 作为 各种成熟 细胞 的前体 细胞 ， 不仅具有 分化能力 ， 还可 以在体 外方便的扩增 自身数量 ， 成为细胞移植的理想材料 。 目前 的 干细胞移植主要集 中在 ： 胚胎干细胞 、 神经 干细 胞 、 脐带血干
细胞和骨髓基质干细胞 。
Ｇ Ａ 表达显著增加 ， ＦＰ 而且 ２ ％一３ ％的 ＭＳ ｓ ０ Ｏ Ｃ 与神经元融合
表 现 出阳性 Ｐ Ｈ一 ６ Ｋ ２ 。这 些研 究结 果提 示 ＭＳ ｓ 植到 Ｓ Ｉ Ｃ移 Ｃ
Ｍ Ｃ 注射到脊髓损伤后截瘫 １ Ｓｓ 周的大鼠脊髓内， 发现 Ｍ Ｃ Ｓｓ
形 成束并且桥 接损伤 中心 ， 促进脊 髓组织再生 和功能恢复 。 该研 究提示 ＭＳ ｓ Ｃ 在受损部位 的有益作用不仅是分化 为再生
养 Ｍ Ｃ 可表现 出类似神经元 的电生理功 能 Ｓｓ 。但 仍存在争
议 ， ｏｓ ｔ ｒ ７ Ｈ ｆ ｅｅ 等１ ｔｔ ］ 研究表 明 ， 内移植 ＭＳ ｓ 体 Ｃ 后虽然 能表达神 经元 表型 ， 是这些 细胞 缺乏产 生动作 电位 的 电压门控 通 但 道 。研究 表明 ＭＳ ｓ Ｃ 移植后与 宿主细胞 （ 包括神经 元 ） 融合 ， 获得 它们 的表 现型 ， 模拟 分化 为宿主细胞 。近 年来分 子 研究也证实 ＭＳ ｓ Ｃ 受外界刺激 影响 ， 改变基 因表达谱 ， 经细 神
胞相关基 因表达增加”。 …
１ Ｍ Ｃ 迁 移 ． ２ Ｓｓ
骨髓基 质细胞 （ ａｒｗ ｓ ｏ ａ ｃｌ ， Ｓ ｓ是 一种骨髓 ｍ ｒ ｔ ｍ ｌ ｅｌ Ｍ Ｃ ） ｏ ｒ ｓ 中存在 的非造血实质干 细胞 ， 它不仅能分化成 中胚层 的成骨 细胞 、 软骨细胞 、 脂肪细 胞等 ， 还有 向神经外胚层细胞分化 的 能力 ， 于是又称其 为问充质干细胞 。动物实验表 明 ， Ｃ 移 ＭＳ ｓ 植 到受损 的脊髓后 ， Ｃ 在体 内分化 为神经元样 细胞和 分 ＭＳ ｓ 泌神 经营养 因子 ， 进神经元 补充存活和 轴突生长 ； 促 缩小病 灶囊 腔 ， 复感觉 、 恢 运动 等功能 。但 用于临床 治疗 尚处于探 索 阶段。研究 ＭＳ ｓ Ｃ 移植 在 Ｓ Ｉ Ｃ 中的作用 机制能够为 临床 治
种 ＭＳ ｓ Ｃ 表达 的粘附相关抗原”。
１１ ＭＳ ｓ ． Ｃ 分化 体内和体 外培养 的 ＭＳ ｓ Ｃ 不仅在形态 上与神经 元相似 ， 而且表达神经 细胞特异性 蛋 白” 。Ｍ ｓａｉ 从表 达绿色 ａａｋ等 荧光 蛋 白（ｒｅ ｌｏｅｃｎ ｐｏｅ ， Ｆ ） ４ ｇｅｎ ｆ ｒｓｅｔ ｒｔｉ Ｇ Ｐ 的 ＿８周转基 因 ｕ ｎ
突胶 质细胞 为主 。Ｍ Ｃ 的分化受 多种 因素的影响 ， 内局 Ｓｓ 体 部微环境 的变 化 ， 相邻或相接触 细胞 的诱 导作用及其分泌 的
疗提供更 准确 可靠 的方案 ， 本文拟对此机制作 一综述 。
１ 移 植 后 ＭＳ ｓ Ｃ 的分 化 、 移 迁
Ｈｌ … 发现移 植的 Ｍ Ｃ 会 主动迁移 到中枢神 经系 ｉ等 ｌ Ｓｓ
统受损处 ， 如脑梗 区和脊髓损伤 区。迁移的机制可能涉及缺 血 区趋化 因子受体 ｕ和黏 附因子 ， Ｉ 如神经 细胞粘 附分子 、 细 胞间粘 附分子 和血管细胞 粘附 分子等上 调ｕ。现 已发现几
标记 。采用细胞共培养技术将 Ｍ Ｃ 与神经元共培养 。结果 Ｓｓ
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性 的进展。近几年来随着干细胞技术 的发展 ， 通过细胞移植
细胞 因子等都可能 是很重要 的诱 导因素 。脊髓 损伤局 部可 能 由于损伤应 激或刺激 动员 了局部或 全身相关 的各种细胞 因子聚集 到损 伤部位 ， 增强 了 ＭＳ ｓ Ｃ 向神经元方 向的诱 导分
化 作用 … 。
除此之外 ， 证实移 植的 Ｍ Ｃ 还具 有神经 功能 。Ｓ ｉ 经 Ｓｓ ｈ— ｃｉｏｅ ｈｎ ｈ 等发现 ＭＳ ｓ Ｃ 在脑梗 周 围区域通 过表达 Ｇ Ａ受体 ， ＡＢ 提高苯二氮卓受体的结合 力 。还有报道称在特定环境下培 ・
２ 在结构上修复脊髓损伤
移植 的 Ｍ Ｃ 聚集 和充填在脊 髓受损部 位 ， 制不利 于 Ｓｓ 抑
神经再 生的瘢痕 形成 ， 弥合脊髓 的上下 中断。ＭＳ ｓ Ｃ 来源 的 神经细胞和星形胶质细胞 已形成 明显 的树突 ， 通过与其他神
小 鼠提取 ＭＳ ｓ从 胎 鼠大脑皮 质提 取神经元 ， 以 Ｐ Ｈ一 ６ Ｃ； 并 Ｋ ２
组织 ， 还包括形成引导链。 ３ 抗细胞凋亡作用
的动 物体 内可分化为 神经 细胞 。Ｖ ｎ ａ ｅ ｋｔ 等发 现 ＭＳ ｓ 体 ａ Ｃ在
外 和 Ｓ Ｉ 内分化 有所不 同 ， Ｃ体 在体 外分化 为神经 元 、 突胶 少
质 细胞和 星形胶 质细胞 ， 以神经 元为 主 ； 在 Ｓ Ｉ 内以少 而 Ｃ体