他汀类药物合理应用的临床思维

他汀类药物合理应用的临床思维
2011年05月28日18:55 来源：好医生网站
1．上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科；2．复旦大学附属中山医院老年病科；3．上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科；4．瑞金集团闵行医院药剂科；5．复旦大学附属肿瘤医院药剂科
朱斌1 蔡映云2 陆国平3 余波4 翟青5
他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，除可降低血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，治疗高脂血症外，还具有抗动脉粥样硬化等作用，用于冠心病的一级、二级预防。

如何正确选择与合理应用他汀类药物，需以药物治疗的临床思维为基础，全面掌握病情、患者和药物的情况，因病制宜，因人制宜，制定一个合理的治疗方案。

1 他汀类药物合理应用的临床思维基础
1.1 掌握病情在药物治疗之前需进行：①检测血脂水平，明确诊断高脂血症的类型（包括临床诊断与病因诊断）；②询问是否有冠心病及其等危症和心血管病危险因素；③划分危险等级和确立调脂治疗的目标，可遵循中国成人血脂异常防治指南（见表1）。

1.2 掌握患者情况患者的背景资料与药物治疗方案的制定密切相关。

①生理情况：包括患者的年龄、性别、身高、体重及妊娠和哺乳等生理情况。

尤其是妊娠孕妇应避免使用致畸药物、老年人应避免使用对肝、肾功能有明显毒性的药物。

②病理情况：包括患者的肝、肾功能，血浆蛋白水平及对药物代谢的快慢类型。

③伴发症与伴随用药：高脂血症患者往往还常伴有其他系统的疾病并长期或短期使用其他药物，如伴胃溃疡患者长期服用H受体拮抗药西咪替丁，抑郁症患者长期服用氟西汀，心律失常患者服用胺碘酮，这些药物均可使他汀类药物的血药浓度升高，增加不良反应。

因此，在调脂治疗方案制定之前需仔细询问患者疾病史和用药史，以避免药物相互作用，减少不良反应的发生。

特别注意有些药物在体内消除半衰期较长（如氟西汀），即使停止服药，其药物相互作用的危险性还要持续一段时间。

1.3 掌握他汀类药物目前临床常用的他汀类药物有：洛伐他汀（1ovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）及瑞苏伐他汀（rosuvastatin）。

其药效学与药动学各具不同特点。

1.3.1 药效学他汀类药物主要降低总胆固醇（TC）和LDL-C水平，兼降甘油三酯（TG），以及不同程度的提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

在同等
剂量下，其降低LDL-C作用的强弱依次为：瑞苏伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀、洛伐他汀>氟伐他汀。

1.3.2 药动学上述6种他汀类药物在吸收、分布、代谢、排泄上存在着较大差异，通过比较其药动学特性（见表2）可见：①脂/水性：普伐他汀与瑞苏伐他汀为亲水性药物，故不易透过血脑屏障。

②血浆蛋白结合率：普伐他汀的蛋白结合率最低，仅为43％～55％。

③半衰期：阿托伐他汀与瑞苏伐他汀具有较长的半衰期。

④代谢途径：普伐他汀不通过细胞色素e45o（CYP）代谢；阿托伐他汀、辛伐他汀与洛伐他汀通过CYP3A4代谢；氟伐他汀与瑞苏伐他汀通过CYP2C9代谢。

⑤转运蛋白底物：只有氟伐他汀不是P-糖蛋白底物。

⑥排泄：阿托伐他汀通过肾脏排泄最低。

1.3.3 不良反应与禁忌证他汀类药物最主要的不良反应是肝脏转氨酶升高和骨骼肌毒性作用。

其他常见的不良反应还包括胃肠道不适、腹泻、头痛、皮疹、头晕、视物模糊等。

他汀类药物禁用于活动性肝炎、孕妇及哺乳期妇女. 美国FDA将他汀类药物对妊娠危险等级定为x类。

1.3.4 药物相互作用药物相互作用是指一种药物受到其他药物或化学物质的干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。

体内药物相互作用主要包括药效学相互作用与药动学相互作用。

1.3.4.1 药效学相互作用药效学相互作用可分为协同作用与拮抗作用。

①协同作用：他汀类药物除了调脂作用外，还具有抑制血小板聚集和提高纤溶活性的抗凝作用，与低分子肝素等抗凝药物联合使用可产生协同作用，延长血小板凝聚时间，应注意监测患者凝血功能。

②拮抗作用：非选择性的B-受体阻断药（普萘洛尔）和噻嗪类利尿药可产生脂代谢障碍，引起高脂血症，与他汀类药物联合应用可拮抗其调脂作用。

1.3.4.2 药动学相互作用诱导或抑制肝药酶P450系统是药动学相互作用的重要原因。

药酶诱导药与可加快他汀类药物在肝内的代谢，降低其血药浓度和治疗效应。

与此相反，药酶抑制药可抑制他汀类药物在肝内的代谢，升高其血药浓度，增加发生不良反应的危险。

表3列举了常见CYP3A4与CYP2C9的诱导药与抑制药，应避免与相应底物的他汀类药物联合应用。

需特别注意：①氟伐他汀本身为CYP2C9抑制药，可增强CYP2C9底物磺脲类药物的降糖作用，应避免联合使用或注意监测患者的血糖，防止发生低血糖反应。

②部分中草药对肝药酶也有抑制作用，可增加他汀类药物不良反应的发生。

如治疗抑郁症的金丝桃属植物的提取物（路优泰）可抑制CYP2C9 ；白芷、肉桂、丁香、羌活、牡丹皮、大黄、苏木、五味子对CYP3A4具有抑制作用
2 他汀类药物合理应用的临床思维要点
2.1应用原则遵循血脂异常防治指南，明确调脂目标，体现药物治疗强度与病情危险程度的相匹配，合理选择药物与剂量，避免药物相互作用，减少不良反应。

2.2 药物的选择
2.2.1 根据诊断类型选择根据脂代谢异常的诊断类型，参照美国FDA批准的不同他汀类药物的临床适应证来具体选择。

①原发性高胆固醇血症：所有他汀类药物均获FDA批准。

②混合性异常脂血症：除洛伐他汀外其他他汀类药物均获FDA批准。

③高甘油三酯血症：氟伐他汀与洛伐他汀未获FDA批准。

④纯合子性家族性高脂血症：通过FDA批准的有辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞苏伐他汀。

⑤原发性异常B脂蛋白血症：通过FDA批准的有辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀。

2.2.2 根据循证医学选择循证医学是以高质量的临床试验及这些临床试验的荟萃分析结果为证据，将科学研究的结论应用到某个疾病的治疗中去，使治疗方案更合理以改善病人的生命质量和预后。

他汀类药物具有减少心血管危险的类效应，但在选择他汀类药物时可首先考虑有充分证据支持的品种，使个体化治疗更有效、安全。

对冠心病一级预防有效的药物是普伐他汀和洛伐他汀，对冠心病二级预防有效的药物有普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀。

2.2.3 根据患者情况选择①肝功能轻度异常的患者，即天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（A）高于正常值1.5倍以内，可选用普伐他汀，因其为肝、肾双通道排泄，具有更高的安全性。

②肾功能减退的患者可选用阿托伐他汀，因其通过。

肾脏排泄最低。

③鉴于普伐他汀在PROSPER试验中（70～82岁的男性患者）未见明显副作用或肌病，老年人宜选用普伐他汀。

④具有CYP2C9突变等位基因的个体可避免选用经CYP2C9代谢的他汀类药物，如氟伐他汀和瑞苏伐他汀。

2.2.4 根据伴随用药选择在选择他汀类药物时应避免与伴随用药联合使用而产生的药物相互作用。

如长期服用免疫抑制药环孢素的器官移植病人同时应用他汀类药物时，宜优先考虑氟伐他汀，因两药的代谢途径不同，且安全性得到了ALERT试验的证实。

2.2.5 根据药物特性选择遵循不同药物的特性，制定个体化的治疗方案。

①血浆蛋白结合率较低的普伐他汀可优先应用于低蛋白血症的患者（如肝硬化、慢性肾炎），减少因游离型药物浓度增高而产生不良反应。

②半衰期较长的阿托伐他汀与瑞苏伐他汀可应用于依从性差，不能按时服药的患者。

③选用经过CYP2C9代谢的氟伐他汀或瑞苏伐他汀可避免与经过CYP3A4代谢的药物相互作用，如红霉素、维拉帕米、地尔硫革、氯吡格雷。

④选用经过CYP3A4代谢的洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀可避免与经过CYP2C9代谢的药物相互作用，如双氯芬酸、格列吡嗪、氯沙坦。

⑤普伐他汀不通过肝P4 。

系统代谢，与经过CYP3A4、CYP2C9代谢的药物发生相互作用少，如咪唑类抗真菌药。

⑥氟伐他汀不是P-糖蛋白底物，与地高辛等P-糖蛋白底物联合应用时发生药物相互作用的风险较低。

2.3 剂量与剂型
2.3.1 剂量应根据患者LDL-C基础值和治疗目标值来选择合适的剂量。

治疗目标值则根据血脂异常防治指南中不同危险分类的LDL-C治疗目标值来确定。

具体剂量的选择可参考表1与表4。

例如，冠心病患者其LDL-C的基础值为
3.9mmol/L，危险分类为高危，治疗目标值确定为2.6mmol/L，LDL-C需减少基础值的33％，若接受普伐他汀治疗，从表4可查出需普伐他汀剂量为40mg/d。

美国FDA推荐的剂量范围为：洛伐他汀（20～80mg）、普伐他汀（20～40mg）、氟伐他汀（20～80mg）、辛伐他汀（20～80mg）、阿托伐他汀（10～80mg）、瑞苏伐他汀（5～40mg）。

2.3.2 剂型片剂较其他剂型便于调整药物治疗剂量，避免了反复换药的麻烦。

胶囊剂对于昏迷或吞咽困难的患者可进行鼻饲给药。

缓释剂型在应用时应避免破坏剂型，防止造成瞬时药物浓度过高、药物作用时间缩短、药效降低或产生不良反应。

2.4 用药时机与方法何时开始他汀类药物的治疗，可根据冠心病的防治目的（一级预防、二级预防），并结合血脂异常防治指南中的开始调脂治疗的LDL-C 值。

见表1。

他汀类药物宜在晚间睡前服用，因为人类肝细胞HMG-CoA还原酶在夜问活性增高，晚上服用可产生最大降脂效应。

阿托伐他汀与瑞苏伐他汀因半衰期较长可不受服药时间限制。

服用他汀类药物期间应避免食用含葡萄柚汁的饮料，防止血药浓度增加而发生不良反应。

2.5 不良反应的监测与处理应用他汀类药物之前应检查肝功能（AST、ALT）和肌酸激酶（CK）。

服药期间也应定期（1～3月）进行肝、肾功能和CK检查，若AST、ALT升高大于正常上限3倍以上或CK大于正常上限5倍以上，应立即停药；若AST、ALT升高小于正常上限3倍或CK小于正常上限5倍，应将他汀类药物减量，并可加用保肝药和辅酶Q10。

总之，合理应用他汀类药物就是以达到最好的治疗效果，又尽可能减少不良反应为目的，实现患者的个体化用药。

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