纳米乳与亚纳米乳
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第十六章
制剂新技术
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚 纳米乳的制备技术
内
容
提
要
聚合物胶束、纳米乳与亚纳米乳的制备 方法、质量评价。 制备的产物一般为中间体，也可作为最终剂 型。
2
一、概述
聚合物胶束(Polymeric micelles)系由合成的 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一 种热力学稳定的胶体溶液。 水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段 因受水分子的排挤，而自动缔合聚集成胶 束的疏水核芯。而共聚物的亲水段则形成 胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。 聚合物胶束的疏水核芯可以包载疏水性药 物，包载液体药物则成纳米乳或亚微乳， 如包载固体药物则成为纳米球或亚微球。
7
（二）纳米乳和亚微乳的制备材料
1.乳化剂： 分类天然乳化剂：多糖类、蛋白类、磷脂类
合成乳化剂：非离子型乳化剂（主要），
Span、Tween、Myri 、 Brij、Pluronic F68。
助乳化剂：
作用：
成分：短链醇、非离子型表面活性剂 （HLB适宜） 8
三、聚合物胶束的形成机理与制备
（一）聚合物胶束的形成机理 表面活性剂是两亲性物质，在水中，达到 一定浓度时（CMC)，会形成胶束（分子缔 和）。以两亲性嵌段聚合物为材料制得的 聚合物胶束形成的机理与此相似，但由于 其溶解度小，故 CMC低，疏水核芯更稳定， 故聚合物胶束可以经稀释而不易解Leabharlann Baidu合。 聚合物胶束的结构和载药机制示意图见图 16-5。
9
（二）聚合物胶束的制备方法 1.物理包裹法 (1）自组装浴剂蒸发法:将两亲性聚合物材料与药 物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中， 形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去， 即得。如将喜树碱包裹成 PEG-Paasp （聚苯甲天 冬氨酸）胶束。 （ 2 ）透析法 : 将材料溶解在 N,N- 二甲基甲酰胺 （ DMF) 、二甲基亚砜（ DMSO ）或 N,N- 二甲基 乙酰胺（ DMAC ）中，溶解后加入难溶于水的 被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中， 用水透析5~9h,透析后冷冻干燥即得。
2. 制备纳米乳的步骤
（1）确定处方:油、水、乳化剂、助乳化剂； 用三元相图确定形成纳米乳的区域，从而确 定各组分的用量。 具体图形见课本p358 、 p359
15
（2）制备纳米乳:
例：O/W型
10
如将阿霉素与聚 -L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物 一道溶于有机溶剂，搅拌后透析，得阿霉素的pH 敏感胶束，如在 pH7.4 稳定、但在 pH7.2~6.6释放 阿霉素。该胶束可和利用肿瘤细胞外的微酸性环 境而加速释药，提高抗癌药的药效。 (3 ）乳化 - 溶剂挥发法 : 将难溶药物溶于有机溶剂， 同时将材料以合适方法制成澄清的聚合物胶束水 溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶 束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机 溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷 冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透 析法略高。
三、纳米乳的形成与制备
（一）纳米乳的形成条件与制备步骤
1. 纳米乳的形成条件
（1）大量的乳化剂:油量的20%~30% （2）助乳化剂:插入到乳化剂界面膜中，形成复合 凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化 剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳 的稳定性；对界面能和乳滴粒径也有影响。
14
3
乳剂分几种
普通乳（emlsion)
亚微乳（subnanoemlsion) > 1µ m
0.1-1 µ m
＜0.1 µ m
纳米乳（nanoemlsion)
4
纳米乳 (nanoemulsion) 系粒径为 10-l00nm 的 乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学 稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件 下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大 小比较均匀的球形。外观透明或半透明， 可经热压灭菌或离心仍不分层。 亚 微 乳 (submicroemulsion) 乳 滴 的 粒 径 在 100-1000nm范围。
5
纳米乳与亚微乳以往均称为微乳(microemulsion)。 应用实例： 环孢菌素（自乳化） 两性霉素B纳米乳 全氟碳乳剂（血浆代用品）
6
二、常用的载体材料
（一）聚合物胶束的载体材料 通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材 料一般用聚乙二醇 (PEG) 、聚氧乙烯 (PEO) 或聚维 酮（PVP)，壳聚糖(先经过降解)。疏水段材料主要 有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或 短链磷脂等，这两类材料可以组成各种二嵌段(AB) 或三嵌段(ABA或BAB) 两亲性共聚物。合成时可以 控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比，制得不同分 子段和不同亲水 - 疏水平衡的共聚物，要制得稳定 的聚合物胶束， PEG 段分子量通常要求在 100015000之间。疏水段与此相当或稍小。
11
如用有机溶剂将阿霉素溶解，在剧烈搅拌下倒人
嵌段共聚物 PEG-PBLA( 聚 β- 苄基 -L- 天冬氨酸的
乙醇/水溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使
有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子即
可得阿霉素的聚合物胶束，载药量5%~18%。
12
2. 化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化 学反应 ，将药物共价结合在聚合物上，所制得载 药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统 的吸收,提高生物利用度。 如 将 阿 霉 素 (DOX) 中 的 伯 氨 基 同 PEG-PAsp 中 PAsp( 聚天冬氨酸 ) 段的羧基经共价结合制成 PEGPAsp(DOX) 嵌段聚合物。 PAsp 中的羧基大约 50% 同 DOX 结合，使 PAsp 的疏水性增强，使疏水核芯 的聚集力明显加强形成稳定性很高的聚合物胶束， 还有利于通过物理包载作用进一步增加对 DOX 的 载药量。用作亲水段的 PEG 具有长循环的效果。 PEG-PAsp(DOX)的PEG段分子量为12000时，在小 鼠体内的循环半衰期可达7h。 本法需要有能够反应的活性基团，应用上受限。 13
制剂新技术
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚 纳米乳的制备技术
内
容
提
要
聚合物胶束、纳米乳与亚纳米乳的制备 方法、质量评价。 制备的产物一般为中间体，也可作为最终剂 型。
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一、概述
聚合物胶束(Polymeric micelles)系由合成的 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一 种热力学稳定的胶体溶液。 水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段 因受水分子的排挤，而自动缔合聚集成胶 束的疏水核芯。而共聚物的亲水段则形成 胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。 聚合物胶束的疏水核芯可以包载疏水性药 物，包载液体药物则成纳米乳或亚微乳， 如包载固体药物则成为纳米球或亚微球。
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（二）纳米乳和亚微乳的制备材料
1.乳化剂： 分类天然乳化剂：多糖类、蛋白类、磷脂类
合成乳化剂：非离子型乳化剂（主要），
Span、Tween、Myri 、 Brij、Pluronic F68。
助乳化剂：
作用：
成分：短链醇、非离子型表面活性剂 （HLB适宜） 8
三、聚合物胶束的形成机理与制备
（一）聚合物胶束的形成机理 表面活性剂是两亲性物质，在水中，达到 一定浓度时（CMC)，会形成胶束（分子缔 和）。以两亲性嵌段聚合物为材料制得的 聚合物胶束形成的机理与此相似，但由于 其溶解度小，故 CMC低，疏水核芯更稳定， 故聚合物胶束可以经稀释而不易解Leabharlann Baidu合。 聚合物胶束的结构和载药机制示意图见图 16-5。
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（二）聚合物胶束的制备方法 1.物理包裹法 (1）自组装浴剂蒸发法:将两亲性聚合物材料与药 物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中， 形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去， 即得。如将喜树碱包裹成 PEG-Paasp （聚苯甲天 冬氨酸）胶束。 （ 2 ）透析法 : 将材料溶解在 N,N- 二甲基甲酰胺 （ DMF) 、二甲基亚砜（ DMSO ）或 N,N- 二甲基 乙酰胺（ DMAC ）中，溶解后加入难溶于水的 被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中， 用水透析5~9h,透析后冷冻干燥即得。
2. 制备纳米乳的步骤
（1）确定处方:油、水、乳化剂、助乳化剂； 用三元相图确定形成纳米乳的区域，从而确 定各组分的用量。 具体图形见课本p358 、 p359
15
（2）制备纳米乳:
例：O/W型
10
如将阿霉素与聚 -L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物 一道溶于有机溶剂，搅拌后透析，得阿霉素的pH 敏感胶束，如在 pH7.4 稳定、但在 pH7.2~6.6释放 阿霉素。该胶束可和利用肿瘤细胞外的微酸性环 境而加速释药，提高抗癌药的药效。 (3 ）乳化 - 溶剂挥发法 : 将难溶药物溶于有机溶剂， 同时将材料以合适方法制成澄清的聚合物胶束水 溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶 束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机 溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷 冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透 析法略高。
三、纳米乳的形成与制备
（一）纳米乳的形成条件与制备步骤
1. 纳米乳的形成条件
（1）大量的乳化剂:油量的20%~30% （2）助乳化剂:插入到乳化剂界面膜中，形成复合 凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化 剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳 的稳定性；对界面能和乳滴粒径也有影响。
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3
乳剂分几种
普通乳（emlsion)
亚微乳（subnanoemlsion) > 1µ m
0.1-1 µ m
＜0.1 µ m
纳米乳（nanoemlsion)
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纳米乳 (nanoemulsion) 系粒径为 10-l00nm 的 乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学 稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件 下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大 小比较均匀的球形。外观透明或半透明， 可经热压灭菌或离心仍不分层。 亚 微 乳 (submicroemulsion) 乳 滴 的 粒 径 在 100-1000nm范围。
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纳米乳与亚微乳以往均称为微乳(microemulsion)。 应用实例： 环孢菌素（自乳化） 两性霉素B纳米乳 全氟碳乳剂（血浆代用品）
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二、常用的载体材料
（一）聚合物胶束的载体材料 通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材 料一般用聚乙二醇 (PEG) 、聚氧乙烯 (PEO) 或聚维 酮（PVP)，壳聚糖(先经过降解)。疏水段材料主要 有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或 短链磷脂等，这两类材料可以组成各种二嵌段(AB) 或三嵌段(ABA或BAB) 两亲性共聚物。合成时可以 控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比，制得不同分 子段和不同亲水 - 疏水平衡的共聚物，要制得稳定 的聚合物胶束， PEG 段分子量通常要求在 100015000之间。疏水段与此相当或稍小。
11
如用有机溶剂将阿霉素溶解，在剧烈搅拌下倒人
嵌段共聚物 PEG-PBLA( 聚 β- 苄基 -L- 天冬氨酸的
乙醇/水溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使
有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子即
可得阿霉素的聚合物胶束，载药量5%~18%。
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2. 化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化 学反应 ，将药物共价结合在聚合物上，所制得载 药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统 的吸收,提高生物利用度。 如 将 阿 霉 素 (DOX) 中 的 伯 氨 基 同 PEG-PAsp 中 PAsp( 聚天冬氨酸 ) 段的羧基经共价结合制成 PEGPAsp(DOX) 嵌段聚合物。 PAsp 中的羧基大约 50% 同 DOX 结合，使 PAsp 的疏水性增强，使疏水核芯 的聚集力明显加强形成稳定性很高的聚合物胶束， 还有利于通过物理包载作用进一步增加对 DOX 的 载药量。用作亲水段的 PEG 具有长循环的效果。 PEG-PAsp(DOX)的PEG段分子量为12000时，在小 鼠体内的循环半衰期可达7h。 本法需要有能够反应的活性基团，应用上受限。 13