第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术
纳米乳与亚微乳的制备技术
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制备
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亚微乳
粒径：0.1-1μ
m；
外观：呈浑浊或乳状； 稳定性：强于一般乳剂，但不如纳米乳，可热压
灭菌，但加热时间太长或数次加热会分层；
制法：一般采用两步高压乳匀法
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4、稳定剂：
半亲油、半亲水、表面活性不高、能定位在界面膜 内，增大膜的强度，增大药物的溶解度，使亚微乳 的ξ 电位绝对值升高，增加亚微乳的稳定性。
常用稳定剂：油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其 钠盐等。
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四、亚微乳的制备 1、制法：
一般采用两步高压乳匀法，将药物与其他油溶性成 分的溶于油相中，将水溶性成分溶于水中，然后将 油相与水相分别加热到一定程度，至于组织捣碎机 活高剪切分散乳化机中混合，在一定温度下制成初 乳。初乳迅速冷却，用两步高野乳匀机进一步乳化， 滤去粗乳滴与碎片调节pH值，高温灭菌，既得。
三、常用辅料
要求：能在大范围内形成亚微乳，药物载体无毒、无刺激、
无不良药理作用及具有相容性，并对主药具有较大的增溶性， 同时不影响主药的药效和稳定性。
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1、油相：
成分较纯，化学性质稳定，对药物有一定的溶解能力，形成 的乳剂毒副作用小，能与乳化剂分子之间保持渗透和联系。 常用油相：植物性的长链甘油三酯：麻油、棉籽油、豆油等
油相分子链过长不易形成微乳，现多采用中链（C8-C10）甘油
三酯（Captex335，Miglyol812等）和长链甘油三酯合用作为 油相。
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药剂学：纳米乳,微囊微球
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纳米乳
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三、纳米乳的制备
（一）形成条件与制备步骤
1、形成条件
（1）大量乳化剂：用量一般为油量的20％～30％，而
一般乳剂中乳化剂多低于油量的10％／因为纳米乳乳滴较 小，界面积大，需要更多的乳化剂才能乳化
（2）加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，
形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性 （compliance）,又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低 界面张力（interface tension），有利于纳米乳的稳定
亚 纳 米 乳 （ subnano-emulsion ） ／ 粒 径 在 100 ～
500nm，外观不透明，呈混浊或乳状／会分层／曾被 称为亚微乳
➢ 纳米乳形成的机理／多数科学家认为是介于普通乳和
胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散体系／又称为胶束 乳(micelle emulsion)
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纳米乳
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2、混合乳化剂的影响
例如：毒扁豆碱单用磷脂乳化时，其乳剂不稳
定／加入乳化剂poloxamer 即可提高毒扁豆碱 乳剂的稳定性／可能是在油－水界面形成了 poloxamer与磷脂的复合凝聚膜。
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（二）常用的附加剂
➢ 附加剂／用于调节生理环境所需的pH值和张力
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纳米乳
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三、纳米乳的制备
（三）修饰纳米乳 (modified nanoemulsion) 用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，
减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞 留的时间。
例如在水相中加入经PEG修饰的磷脂酰乙醇胺（PEG-
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术
• • • •
六、质量评价 （一）乳滴粒径及分布 （二）药物含量 （三）稳定性
• （一）乳滴粒径及分布 以不造成毛细血管 阻塞、肺栓塞为度。 • 1．激光衍射测定法 • 2．电镜法（扫描电镜、透射电镜、TEM冷 冻碎裂法） • 3． 光子相关光谱法，计数仪计算机自动检 测粒径及粒度分布。粒度分布图：横坐标 为粒度，纵坐标为频数。
• 四、纳米乳的形成与制备
• (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂
• 一般为油量的20％～30％。而普通 乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
• 制法 将注射用卵磷脂、中链甘油三酯、 注射用甘油 及适量注射用水置高速捣 碎机中在氮气流的保护下分散，倾入 二步乳匀机中，缓慢加入90℃的大豆 油在氮气流的保护下乳化即得。
• (四)制备静脉注射用含药亚纳米乳 • 将吸入用的挥发性全身麻醉药(异氟醚 )制 备成静脉注射亚纳米乳，可减少用量，降 低费用，减少环境污染。
五、亚微乳的制备(粒径100～1000nm) (一)制备与影响因素
人体微血管的内径为4µm，亚纳米乳应﹤4µm 以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤
除粗乳滴与大片。
1.稳定剂的影响
不同的乳化剂配以不同的稳定剂
• • • •
稳定剂的作用 (1)增加乳化剂膜的强度 (2)增加药物溶解度 (3)使亚微乳的电位绝对值增加,亚纳 米乳稳定。
骨架型药物系统
图 促肝细胞生长素CAP微球（扫描电镜照片×3000) 类白色粉末状，平均粒径12.7μm，载药量29.7％
纳米乳与亚微乳的制备技术PPT课件
制备
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纳米乳处方筛选：确定处方组 成及其配比；
制法：1.有机溶剂+水+乳化 剂混匀，滴加醇，体系突然变 透明而形成纳米乳；2.有机溶 剂+醇+乳化剂混合为乳化体系 ，加水，体系瞬间变为透明而 形成纳米乳。
干胶法、湿胶法、新生皂 法、两相交替加入法、机 械法。
051241418 胡佳伟
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三、特点
1.热学稳定，不易分层。为各向同性的透明液体， 属热力学稳定系统，经热压灭菌或离心也不能使 之分层;
2.提高药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，可 形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸 收，提高药物的生物利用度，可经口服、注射或 皮肤用药等多种途径给药；
乳化剂用量多低于10%，一 般无需加入助乳化剂
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纳米乳
普通乳剂
稳定性
属于热力学不稳定性系统，
热稳定性系统，可热压灭菌， 不可热压灭菌，离心后分
离心后不分层
层，有分层、絮凝、转相、
破裂及酸败等现象；
油、水混 在一定范围内与油相、水相都 溶性 能混溶
只能与外相溶剂混溶；
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3、助乳化剂：
插入乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高牢固 性和柔顺性，促进曲率半径很小的膜的形成；增大 乳化剂的溶解度，降低界面张力，甚至出现负值； 调节表面活性剂的HLB值。 常用助乳化剂：低级醇（正丁醇、乙醇、丙二醇、 甘油）、有机胺、单双烷基酸甘油酯等。
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051241418 胡佳伟
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专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
聚合物胶束
一、定义
• 聚合物胶束 聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的 是由合成的 是由 两亲性嵌段共聚物在水中自组装 自组装形成的一种 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种 热力学稳定的胶体溶液 的胶体溶液。 热力学稳定的胶体溶液。
（三）稳定性
• 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在 纳米乳通常是热力学稳定系统， 贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚 贮存过程中也会改变，即粒径变大， 至也会分层。 至也会分层。 • 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，在制备过 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的， 程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 • 亚纳米乳稳定性考察项目 是否分层、乳滴粒 亚纳米乳稳定性考察项目:是否分层 是否分层、 径分布，也可对电导、粘度、 电位 电位、 值及 径分布，也可对电导、粘度、ζ电位、pH值及 化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 1. 稳定性影响因素试验 2. 加速试验 3. 常温留样考察
2. 脂质体的作用特点
5）药物包裹在脂质体中是非共价键结合，因此 ）药物包裹在脂质体中是非共价键结合， 易与载体分离，进入体内可以在指定部位完 易与载体分离， 全释放出来； 全释放出来； 6）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， ）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， 增强药理作用。 增强药理作用。 7）脂质体制剂能够降低药物的消除速率，延长 ）脂质体制剂能够降低药物的消除速率， 药物作用时间，起到缓释、 药物作用时间 ，起到缓释、增加药物的体内 外稳定性的作用。 外稳定性的作用。
影响亚纳米乳形成的因素： 影响亚纳米乳形成的因素：
聚合物胶束ppt课件
影响亚纳米乳形成的因素：
1.稳定剂的影响： • 稳定剂可增大膜的强度、使药物的溶解度增大、 使亚纳米乳的 ξ电位绝对值升高，有利于亚纳 米乳的稳定。 2.混合乳化剂的影响
• 单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂， 使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形 成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。
（二）常用的附加剂
• 附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。
pH调节剂：盐酸、氢氧化钠 等张调节剂：甘油 稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐
抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸
六、质量评价 （一）乳滴粒径及其分布 1.电镜法：①透射电镜（TEM）法 ②扫 描电镜（SEM）法 ③ TEM冷冻碎裂 法 2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调 控的 激光测定法等。
一、定义
•纳米乳 (nanoemulsion) 是粒径为 10~100nm 的 乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系 统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明 或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分 层，通常属热力学稳定系统。 • 亚 纳 米 乳 (subnanoemulsion) 粒 径 在 100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳 状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌， 但加热时间太长或数次加热，也会分层。
SUV 20-100nm
LUV 100-500nm
MLV 0.1-5m
2. 脂质体的作用特点
1) 制备工艺简单，一般药物都较容易包封在脂 质体中； 2) 水溶性及脂溶性药物都可包裹在同一脂质体 中，药物的包封率主要与药物本身的油水分 配系数及膜材的性质有关； 3) 脂质体本身对人体毒性小，并且脂质体对人 体无免疫抑制作用； 4) 在体内使药物具有定向分布的靶向性特征， 包括：被动靶向、物理和化学靶向、转移靶 向、主动靶向；
执业药师2017药剂学章节重点：药物制剂新技术
第十五章药物制剂新技术第一节固体分散体制备技术一、固体分散制备技术：是将难溶性药物高度分散在固体材料中，形成固体分散体的新技术。
二、载体材料：(一)、水溶性载体材料：1、聚乙二醇PEG： 4000、6000 ;2、聚维酮PVP ;3、表面活性剂：泊洛沙姆188;4、有机酸类;5、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇(二)、难溶性载体材料：乙基纤维素(EC);聚丙烯酸树酯类：EudragitE、RL、RS ;其他：胆固醇等(三)、肠溶性载体材料： 1、纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素);2、聚丙烯酸树酯类：II 、III号三、制备方法：1、熔融法：关键是迅速冷却，适于对热稳定的药物。
2、溶剂法：共沉淀法，适于对热不稳定或易挥发的药物。
3、溶剂—熔融法：适于液态药物，只适于剂量小于50mg的药物。
4、溶剂—喷雾(冷冻)干燥法：适于易分解或氧化，对热不稳定的药物。
5、研磨法6、双螺旋挤压法四、固体分散体的类型：1、简单低共熔混合物：药物以微晶形式分散在载体中。
2、固态溶液：以分子状态分散3、共沉淀物：非结晶型无定型物，又称玻璃态固熔体。
五、固体分散体的速效与缓释原理：(一)、速效原理：1、药物的高度有利于速释：(不同状态存在的药物溶出速度比较为：分子态>无定形>微晶态)①分子状态散在②胶体、无定形和微晶等状态散在2、载体材料对药物溶出的促进作用：提高可润湿性、保证高度分散性、对药物抑晶性(二)、缓释原理：采用疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。
其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。
第二节包合制备技术一、概述包合物：系指一种分子被全部或部分包合入另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
这种包合物由主分子与客分子两种组成，主分子即是包合材料，具有一定的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，通常按1:1比例形成分子囊。
复习资料现代药剂学2010级研究生-20102011-1
第十六章制剂新技术第一节固体分散技术1. 何谓固体分散技术？常用固体分散体载体材料的类型有哪几种并请举例。
每种类型知道具体品种的名称即可，不必知道其应用性质。
2. 请问固体分散体有哪几种类型及哪几种制备方法？其中方法知道名称即可，但要知道骤冷固化的目的，以及熔融法、溶剂法与溶剂-熔融法的区别。
3. 试述固体分散体的速释与缓释原理。
4. 常用于固体分散体物相鉴定的方法有哪几种？知道常用方法的名称即可，知道它们是来测定药物与载体材料之间是否发生相互作用即可。
第二节包合技术1. 何谓包合技术及包合物，包合物的特点为何？2. 常用包合材料有哪些？包合物的制备方法有哪几种？材料具体品种与方法的名称即可，知道喷雾干燥与冷冻干燥、超声法是建立在饱和溶液法的基础上即可。
3. 影响包合作用的因素为何？包合物的验证方法有哪些？这两问知道因素与方法的名称即可。
第三节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术1. 何谓纳米乳、亚纳米乳与聚合物胶束？其热力学及动力学稳定性如何？主要是三者在定义与稳定性等方面的区别及定义。
2. 制备纳米乳与亚纳米乳常用乳化剂与助乳化剂的种类及举例。
品种名称及各种乳化剂形成何种类型的纳米乳，O/W还是W/O型。
3. 请问纳米乳的形成条件、制备纳米乳的一般步骤及各步骤具体采用的方法分别为何？4. 静脉注射用亚纳米乳常使用的乳化剂品种为何？名称即可。
5. 试述纳米乳与亚纳米乳的质量评价主要包括哪几方面？评价指标的名称即可。
6. 制备聚合物胶束常用的载体材料有哪些？载体材料的亲水性与疏水性片段的名称即可。
7. 聚合物胶束的形成机理为何？常用的制备方法有哪些？名称及关键词即可。
第四节微囊与微球的制备技术1. 何谓微囊、微球？常用的囊材有哪几类并举例。
第二问囊材的种类及品种的名称即可。
2. 试分别简述微囊与微球的制备方法有哪几种？各种方法的成型原理或步骤为何？方法的名称与成型的原理即可。
具体的步骤顺序不需要。
药物制剂新技术纳米乳与亚微乳的制备技术
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三、纳米乳与亚微乳的制备
（一）纳米乳的制备 1．纳米乳处方筛选
➢通常纳米乳的形成所需的外加功小，主要依靠体系中各组分的匹配， 寻找这种匹配关系的主要办法有PIT（相转换温度）、HLB值（亲水亲油平衡值法）和盐度扫描等方法。在制剂学中，研究纳米乳的常 用方法是HLB值法。 ➢一般而言，体系HLB值在4～7间易2形0 成W/O型纳米乳，在8～18间易 形成O/W型纳米乳。 ➢由油、水、乳化剂和助乳化剂组成。
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二、常用的辅料
（பைடு நூலகம்）乳化剂
天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白 和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等
合成乳化剂
离子型表面活性剂 非离子型表面活性剂
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非离子型表面活性剂
❖ 脂肪酸山梨坦（亲油性，商品名Span）、聚山梨酯(亲 水性，商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类(亲水性 ，商品名Myrj)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(亲水性，商品 名Brij)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，商品 名Poloxamer或pluronic)、单硬脂酸甘油酯及蔗糖脂 肪酸酯类等。
❖ 与油、水混溶性方面：纳米乳在一定范围内既能与油相混 匀又能与水相混匀，普通乳剂只能与外相溶剂混溶。
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纳米乳技术的发展
❖ 目前已有环胞素A Cyclosporine A 、沙奎那韦Saquinavir以及利托 那韦 Ritonavir等纳米乳制剂上市；
❖ 出现了自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system SEDDS），即药物制剂口服后，遇体液，在胃肠蠕动下通常 37℃自发分散成O/W型纳米乳；
药剂学新技术及其在改善药物功效中的作用
药剂学新技术及其在改善药物功效中的作用摘要：药剂学是一门为药学学科服务的技术学科，不仅是为了实现药物的给药形式，还使药物对疾病充分发挥其防治功效，使药物疗效更充分发挥，使药物毒性降低。
随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透、互相促进，新辅料、新设备、新工艺的不断涌现，大大促进了药物新剂型与新技术的发展和完善。
关键词：微球；微囊；代谢动力学性质；药物吸收；固体载体材料一、现代药剂学新技术分析1、固体分散体制备技术固体分散技术作为一种新型的制剂系统，主要是通过微粉化、粉状溶液、固体分散体和溶剂沉积等技术将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，显著增加难溶药物的溶解性能，从而提高药物制剂生物利用度。
近年来，发展了将固体分散体直接填充入胶囊的技术，固体分散体作为一种中间剂型，可根据需要制成软胶囊剂、硬胶囊剂等，便于临床上缓控释制剂的开发。
另外，表面活性载体的应用越来越普遍，由于载体对于游离性药物而言，是作为分散剂或乳化剂的，从而阻止了任何水不溶性表面层的形成，药物被分散或乳化成了极细的状态，显著提高了药物的溶解度。
2、包合物制备技术包合物是一种药物分子的部分或全部被包合于另一种分子的空穴结构内形成的一种特殊的络合物。
包合物由具有空穴结构的主分子(即包合材料)与被包含于主分子间的药物(即客分子) 所组成。
主分子与客分子通常以 1:1比例形成分子囊。
目前的包合材料为环糊精 (CD) 及衍生物包合物具有增加药物溶解性、稳定性，掩盖不良气味，改善吸收效果，降低毒副作用等优点。
有机药物在范德华力的辅助下形成包合物后，会产生如下功效:首先，改善药物的释放速度，提高药物的生物利用率；其次，提高药物稳定性。
将遇光不稳定、易受湿、热、氧影响的药物制成环糊精包合物后，可改变其物理性质，提高稳定性。
；再次，增大药物溶解度，增强稳定性，将液体类药物粉末化；第四，掩盖药物的不良气味，许多药物含有挥发性成分如挥发油类，将陈皮挥发油制成包合物后，可使液体药物粉末化目能防止挥发；最后，降低药物毒副作用，双氯芬酸钠在制成包合物后，对胃粘膜的刺激性明显降低。
药物新剂型与新技术
电动搅拌器
转速一般为1000r/min以下，制得的普通乳径范围较宽。
高压乳匀机
高速搅拌器
利用产生的剪切力与与击碎力使液滴分散，在一定范围内，转速越高，搅拌时间越长，乳滴越小。操作室应尽量避免起泡。
胶体磨
依靠转子与定子之间产生的高速剪切力使液滴分散，可用于制备粘度较大的乳剂。
药物的分配、释放与吸收
要测定药物在油相和水相中的分配系数D,可以将药物至于水、油两相混合系统中，经振荡达到平衡，由两相的药物浓度比，即可求得D.
药物在油、水两相中有一定的分配系数，因此在纳米乳或亚微乳的两相中也有一定的分配。了解药物的分配对其制备和药物的释放，均有一定意义。
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使液体通过狭缝产生较为均匀的分散力，形成较小的乳滴，制得的乳滴粒径较为均匀。
乳化设备
概述 胶束的形成 胶束的增溶作用 胶束的一般制备方法 作为药物载体的聚合物胶束
胶束
胶束
胶束是胶体分散体中的一种，属于缔合胶体，自20世纪70年代以来，由于胶束在石油工业，纺织业和农业方面的广泛应用，研究逐渐增多。胶束在药学中起初用于药物的增溶，近年也用于给药系统的载体。
天然乳化剂
合成乳化剂
混合乳化剂
常用助乳化剂
天然乳化剂
天然乳化剂包括糖类的阿拉伯胶，明胶，白蛋白和酪蛋白，大豆磷脂，软磷脂及胆固醇等。这些天然乳化剂降低界面张力的能力不强，但他们易行成高分子膜而使乳滴稳定。明胶及其他蛋白质类乳化剂的带电状况受溶液pH影响，在其等电点时稳定性最小。
药剂学课件2013-纳米乳
二、常用乳化剂与助乳化剂
助乳化剂
➢ 使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和 热力学稳定。
➢ 改变油水界面的曲率 ➢ 增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳
的形成。 小分子的醇类 2～10个碳的醇及二醇类 有机氨类 低分子量的聚乙二醇类 具有不饱和双键的表面活性剂 中链醇有利于纳米乳的形成 丁醇 戊醇
三、纳米乳的形成
（一）纳米乳的相图和结构 1、伪三元相图 2、分类 W/O型 W/O型 双连续相型
（二）纳米乳的形成机制 1、混合膜理论 超低界面张力 2、增溶理论 3、热力学理论
微乳主要用作药物的胶体性载体，其优点：
❖ 增大难溶于水的药物的溶解性 ❖ 提高易水解药物的稳定性 ❖ 缓释、控释，靶向
三、纳米乳的制备
自乳化 自 乳 化 药 物 传 递 系 统 （ self-emulsion
drug delivery systems） 环孢菌素纳 米乳浓液胶囊剂 修饰纳米乳 聚乙二醇修饰
四、亚纳米乳的制备
（一）亚纳米乳的制备与影响因素
两步高压匀乳机
▪ 影响亚纳米乳形成的因素 • 稳定剂的影响 油酸 油酸钠
第三节 纳米乳和亚微乳
一、概述
纳米乳（nanoemulsion）曾称微乳（microemulsion）是 粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分 散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明， 热力学稳定系统。 亚 纳 米 乳 （ subnanoemulsion ） 曾 称 亚 微 乳 （microemulsion） 粒径在100~1000nm之间，外观不透明， 稳定性不如纳米乳。热力学不稳定系统。 普通乳（emulsion） 粒径1~100㎛ 热力学和动力学不稳 定系统 稳定性 纳米乳＞亚纳米乳＞普通乳
第16章 聚合物胶束、纳米乳、亚纳米乳的制备技术2
2. 脂质体的作用特点
5）药物包裹在脂质体中是非共价键结合，因此 易与载体分离，进入体内可以在指定部位完 全释放出来； 6）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， 增强药理作用。 7）脂质体制剂能够降低药物的消除速率，延长 药物作用时间，起到缓释、增加药物的体内 外稳定性的作用。
3. 脂质体的制备
3. 助乳化剂
• 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小
的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB
值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙 二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理 1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。 2.因而可以用作药物载体。
SUV 20-100nm
LUV 100-500nm
MLV 0.1-5m
2. 脂质体的作用特点
1) 制备工艺简单，一般药物都较容易包封在脂 质体中； 2) 水溶性及脂溶性药物都可包裹在同一脂质体 中，药物的包封率主要与药物本身的油水分 配系数及膜材的性质有关； 3) 脂质体本身对人体毒性小，并且脂质体对人 体无免疫抑制作用； 4) 在体内使药物具有定向分布的靶向性特征， 包括：被动靶向、物理和化学靶向、转移靶 向、主动靶向；
2.合成乳化剂
离子型 非离子型
• 纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦 （亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂 肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和 单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一 般没有毒性，静脉给药有一定毒性。
2.合成乳化剂
• 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙 烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中， 溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯 60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.
纳米乳与亚纳米乳
乳剂分几种
普通乳（emlsion)
亚微乳（subnanoemlsion) > 1µ m
0.1-1 µ m
＜0.1 µ m
Байду номын сангаас
纳米乳（nanoemlsion)
4
纳米乳 (nanoemulsion) 系粒径为 10-l00nm 的 乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学 稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件 下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大 小比较均匀的球形。外观透明或半透明， 可经热压灭菌或离心仍不分层。 亚 微 乳 (submicroemulsion) 乳 滴 的 粒 径 在 100-1000nm范围。
防腐剂（静注除外）
增稠剂（静注除外）：
稳定剂：
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（三）制备静脉注射用脂肪亚纳米（微）乳 静脉注射用亚纳米乳应符合：无菌、等张、 无热原、无毒、可生物降解、可生物相 容、理化性质稳定等。
原辅料中有特殊要求的： 油相：植物油（长链、中链甘油三酯） 乳化剂：
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例：
[处方] 注射用大豆油100g
注射用卵磷脂12g 中链甘油三酯100g
水相中）。
③不知助乳化剂的用量，助乳化剂滴加到
油水混合液中，形成纳米乳。
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（三）自乳化纳米乳
20世纪80年代，自乳化给药系统（selfemulsifying drug delivery systems, SEDDSs) 开始出现。
乳剂的软胶囊，口服后在消化道内与体液 相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳。 遇水初期形成的脂质结构使水分子容易进 入而将油水界面迅速扩大，从而发生自乳 化
2. 制备纳米乳的步骤
（1）确定处方:油、水、乳化剂、助乳化剂； 用三元相图确定形成纳米乳的区域，从而确 定各组分的用量。 具体图形见课本p358 、 p359
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• （2）透析法 将材料溶解在N，N－二 甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中， 加入脂溶性被载药物,搅拌过夜,再将混 合溶液置于透析袋中,用水透析5-9h,冷 冻干燥即得.
• 如阿霉素聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚 物即是采用透析法制得的,将阿霉素与聚-L乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物溶于有机溶剂 中,搅拌后用水透析即得,该聚合物囊束利用 肿瘤细胞外的微酸环境释药,增加抗癌疗效。
• 3.自乳化
• 药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。
• 如：环孢菌素(器官移植后的免疫抑制剂)微乳 浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇,自动乳化 形成O/W微乳,生物利用度可提高74~139%。
• 4.修饰纳米乳
• 用PEG修饰后可增加表面的亲水性减少被 巨噬细胞吞噬延长在血液循环系统的滞留 时间制备长循环纳米乳为长效制剂。
• 二、微囊与微球的载体材料 • 微囊与微球中除主药和载体材料 外，还有提高微囊化质量的附加剂， 如稳定剂、稀释剂控制释放速度的 阻滞剂、改善囊膜的增塑剂。
组成＝囊心物＋囊材 (一) 囊心物 囊心物(core material) 是药物（液 体或固体）及附加剂。
(二) 囊材 囊材(coating material)的一般 要求是：①性质稳定；②有适宜的 释药速率；③无毒、无刺激性；④ 能与药物配伍，不影响药物的药理 作用及含量测定；⑤有一定的强度、 弹性及可塑性，能完全包封囊心物； ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、 亲水性、溶解性等特性。
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制 备技术
• 1．聚合物囊束(polymeric micelles)系 由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自 组装形成的胶体溶液。 • 2.纳米乳：粒径10～100nm (属于热力
学稳定体系)
• 3.亚微乳：粒径100～1000nm (属于热力
学不稳定体系)
聚合物囊束示意图
微乳
普通乳状液
粒径10—100nm之间 1~100µm且分布不均匀 组成＝水相、油相、表面活性物质(必含助乳化剂) 相同 O／W和W／O型 O／W和W／O型 外观透明或半透明粘度接近于水 乳状粘度大于水 表面活性剂含量显著高（5％～30％） 表面活性剂含量低 热力学稳定体系（不易聚集稳定） 热力学不稳定体系 可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层 离心后分层 制备时不需要外力作功 制备时需要能量 长效制剂，在体内转运时间较长 可同时增溶不同脂溶性的药物 包封的药物高度分散提高生物利用度 提高一些不稳定药物的稳定性 既能与油相混匀又能与水相混匀 只能与某一相混合
• 制法 将注射用卵磷脂、中链甘油三酯、 注射用甘油 及适量注射用水置高速捣 碎机中在氮气流的保护下分散，倾入 二步乳匀机中，缓慢加入90℃的大豆 油在氮气流的保护下乳化即得。
• (四)制备静脉注射用含药亚纳米乳 • 将吸入用的挥发性全身麻醉药(异氟醚 )制 备成静脉注射亚纳米乳，可减少用量，降 低费用，减少环境污染。
• 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米 乳(subnanoemulsion)： • 粒径100～1000nm • 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状 • 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂 小，性质介于二者之间。
• 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微 乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。
骨架型药物系统
图 促肝细胞生长素CAP微球（扫描电镜照片×3000) 类白色粉末状，平均粒径12.7μm，载药量29.7％
*药物微囊化的应用特点
1.掩盖药物的不良气味及口味(一代5um-2mm),如 鱼肝油，氯贝丁酯 2.提高药物的稳定性，如挥发油类，β－胡萝卜素 3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，红霉 素 4.使液态药物固态化便于应用与贮存，油类，香料 等 5.减少复方药物的配伍变化，阿司匹林与氯苯纳敏 6.控制药物释放速率(二代0.01-1um非胃肠道给药) 7.使药物浓集于靶区(三代纳米级靶向制剂) 8.将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性 损失或变性，如胰岛素，血红蛋白等。
氯贝丁酯微囊（×100，明胶－阿拉伯胶复凝聚法制备）
图 左炔诺孕酮/戊雌二醇微囊（×100）
图 液状石蜡微囊（×256 明胶单凝聚法制备）
2.微球(microsphere)
：若药物溶 解和/或分散在高分子材料基质中， 形成骨架型的微小球状实体则称 微球。
微囊和微球的粒径属 “微米级” 1-250µ m
三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理
表面活性剂形成的胶团
聚合物囊束示意图
（二）聚合物胶束的制备方法
物理包裹法 自组装溶剂蒸发法 透析法 乳化-溶剂蒸发法
化学结合法
• 1．物理包裹法 （1）自组装溶剂蒸发法 （2）透析法 （3）乳化-溶剂蒸发法 • 2.化学结合法
• （1）自组装溶剂蒸发法 将两亲性聚合物材料与药物溶于有机 溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形 成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶 剂。如将喜树碱包载成PEG-PBasp （聚苯甲天冬氨乳的形成与制备
• (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂
• 一般为油量的20％～30％。而普通 乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
五、亚微乳的制备(粒径100～1000nm) (一)制备与影响因素
人体微血管的内径为4µm，亚纳米乳应﹤4µm 以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤
除粗乳滴与大片。
1.稳定剂的影响
不同的乳化剂配以不同的稳定剂
• • • •
稳定剂的作用 (1)增加乳化剂膜的强度 (2)增加药物溶解度 (3)使亚微乳的电位绝对值增加,亚纳 米乳稳定。
(2) 阿拉伯胶：系由糖苷酸及阿拉伯 胶的钾、钙、镁盐所组成。 一般常与明胶等量配合使用，作囊 材的用量为20~100g/L，亦可与白 蛋白配合作复合材料。
• (3) 海藻酸盐（alginate）：用稀 碱从褐藻中提取得到。海藻酸钠水 溶性好，而海藻酸钙不溶于水，海 藻酸钠可用CaCl2固化成囊。可与 甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。
• 6.乳化技术在新剂型中的应用
20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物 利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶 不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用
• 药物微囊化的进展 • (1)目前，药物微囊化的商品还不多,但微囊 化技术的研究却突飞猛进。近年来采用微 囊化技术的药物有30多种，如解热镇痛药, 抗生素、多肽、抗癌药物等， • 抗癌药物微囊化后治疗癌症，采用无毒生 物降解材料为载体抗癌药微囊经人工化学 栓塞提高了治疗效果。注射油状液或乳剂 的 淋巴系统癌靶向.
• • • •
六、质量评价 （一）乳滴粒径及分布 （二）药物含量 （三）稳定性
• （一）乳滴粒径及分布 以不造成毛细血管 阻塞、肺栓塞为度。 • 1．激光衍射测定法 • 2．电镜法（扫描电镜、透射电镜、TEM冷 冻碎裂法） • 3． 光子相关光谱法，计数仪计算机自动检 测粒径及粒度分布。粒度分布图：横坐标 为粒度，纵坐标为频数。
(三)制备静脉注射用脂肪亚纳米乳 例20％静脉注射用脂肪亚微乳。 [处方] 注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂 12 g 中链甘油三酯 100 g 注射用甘油 22 g 注射用水 1000ml
[处方] 注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂 12 g 中链甘油三酯 100 g 注射用甘油 22 g 注射用水 1000ml
• （二）纳米乳和亚微乳的制备材料 • 1．乳化剂
• (1)天然乳化剂 多糖类的阿拉伯胶、西黄耆 胶西黄耆胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大 豆蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇 • (2)合成乳化剂 离子型与非离子型表面活 性剂，微乳常用非离子型.
• 2.助乳化剂 可调节乳化剂的HLB值，使乳 剂形成更小的乳滴，常用短链醇及非离子 型表面活性剂。如正丁醇、乙二醇、乙醇、 丙二醇、甘油、聚甘油酯。
2.混合乳化剂的影响
各种物质乳化所需乳化剂的HLB值不同,单 一乳化剂有时不能满足需要,采用两种以上 乳化剂混合使用能得到稳定的乳剂,助乳化 剂的种类用量影响稳定性。
(二)常用附加剂
用于调节pH和张力的物质。HCL、HaOH 用于调节pH7-8,使符合生理条件，又能减 少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。 几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。 还有需要抗氧剂、防腐剂、增稠剂等。
• W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳 所需乳化剂HLB值8～18
• 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方：
在恒温条件下进行三组分实验（水相、油 相、助乳化剂），利用相图筛选处方。
• (2)配制微乳 • 从相图确定了处方后将各比例混合即 得微乳，无需作多少功，且与各比例 混合的次序无关，通常制备W/O的微 乳比制备O/W微乳容易。
• (2)应用影细胞(ghost cell肿瘤诊 断细胞)或重组细胞(如红细胞)作载 体，可使药物的生物相容性得以改 善；将抗原微囊化可使抗体滴度提 高。微囊化的活性炭进行血液透析， 可用于肾功能衰竭的解毒。
• (3)近10年报道得较多的是多肽蛋 白类、酶类（包括疫苗）、酶和激 素类药物的微囊化。在英国还出版 了Journal of Microencapsulation (季刊)，这 对微囊化研究及应用都起了很大的 促进作用。
• 1.稳定性影响因素试验 • 强光照射试验2000－40000LX光照下放置， 5、10天测定。 • 高温试验 在密闭容器内于40℃、60℃、 80℃分别放置 • 2.加速试验 • 3.常温留样观察法