第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术

• 二、微囊与微球的载体材料 • 微囊与微球中除主药和载体材料 外，还有提高微囊化质量的附加剂， 如稳定剂、稀释剂控制释放速度的 阻滞剂、改善囊膜的增塑剂。
组成＝囊心物＋囊材 (一) 囊心物 囊心物(core material) 是药物（液 体或固体）及附加剂。
(二) 囊材 囊材(coating material)的一般 要求是：①性质稳定；②有适宜的 释药速率；③无毒、无刺激性；④ 能与药物配伍，不影响药物的药理 作用及含量测定；⑤有一定的强度、 弹性及可塑性，能完全包封囊心物； ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、 亲水性、溶解性等特性。
(2) 阿拉伯胶：系由糖苷酸及阿拉伯 胶的钾、钙、镁盐所组成。 一般常与明胶等量配合使用，作囊 材的用量为20~100g/L，亦可与白 蛋白配合作复合材料。
• (3) 海藻酸盐（alginate）：用稀 碱从褐藻中提取得到。海藻酸钠水 溶性好，而海藻酸钙不溶于水，海 藻酸钠可用CaCl2固化成囊。可与 甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。
• 6.乳化技术在新剂型中的应用
20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物 利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶 不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用
• W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳 所需乳化剂HLB值8～18
• 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方：
在恒温条件下进行三组分实验（水相、油 相、助乳化剂），利用相图筛选处方。
• (2)配制微乳 • 从相图确定了处方后将各比例混合即 得微乳，无需作多少功，且与各比例 混合的次序无关，通常制备W/O的微 乳比制备O/W微乳容易。
• （3）乳化-溶剂蒸发法 • 难溶性药物溶于有机溶剂,材料制成聚 合物囊束水溶液,再在剧烈搅拌下将有 机溶剂倒入聚合物囊束水溶液中,形成 O/W型乳状液,搅拌挥去有机溶剂,过滤 (出去游离药物及小分子杂质)即得.
• 2.化学结合法 • 利用药物与聚合物疏水链上的活性 基团发生化学反应,将药物共价结 合在聚合物上,制成载药聚合物胶 束.
骨架型药物系统
图 促肝细胞生长素CAP微球（扫描电镜照片×3000) 类白色粉末状，平均粒径12.7μm，载药量29.7％
*药物微囊化的应用特点
1.掩盖药物的不良气味及口味(一代5um-2mm),如 鱼肝油，氯贝丁酯 2.提高药物的稳定性，如挥发油类，β－胡萝卜素 3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，红霉 素 4.使液态药物固态化便于应用与贮存，油类，香料 等 5.减少复方药物的配伍变化，阿司匹林与氯苯纳敏 6.控制药物释放速率(二代0.01-1um非胃肠道给药) 7.使药物浓集于靶区(三代纳米级靶向制剂) 8.将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性 损失或变性，如胰岛素，血红蛋白等。
• （2）透析法 将材料溶解在N，N－二 甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中， 加入脂溶性被载药物,搅拌过夜,再将混 合溶液置于透析袋中,用水透析5-9h,冷 冻干燥即得.
• 如阿霉素聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚 物即是采用透析法制得的,将阿霉素与聚-L乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物溶于有机溶剂 中,搅拌后用水透析即得,该聚合物囊束利用 肿瘤细胞外的微酸环境释药,增加抗癌疗效。
• 1.稳定性影响因素试验 • 强光照射试验2000－40000LX光照下放置， 5、10天测定。 • 高温试验 在密闭容器内于40℃、60℃、 80℃分别放置 • 2.加速试验 • 3.常温留样观察法
第四节 微囊与微球的制备技术
第四节 微囊与微球的制备技术
药剂教研室 于莲
一、概述 1.微囊(microcapsules)： 系利用天然的或合成的高分子材料作 囊材,将固态药物或液态药物(囊心物) 包裹而成的药壳型微小胶囊，简称微 囊. 膜壳型药物系统 微型包囊技术(microencapsulation) 简称微囊化.
• 3.自乳化
• 药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。
• 如：环孢菌素(器官移植后的免疫抑制剂)微乳 浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇,自动乳化 形成O/W微乳,生物利用度可提高74~139%。
• 4.修饰纳米乳
• 用PEG修饰后可增加表面的亲水性减少被 巨噬细胞吞噬延长在血液循环系统的滞留 时间制备长循环纳米乳为长效制剂。
• 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米 乳(subnanoemulsion)： • 粒径100～1000nm • 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状 • 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂 小，性质介于二者之间。
• 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微 乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。
源自文库
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常用的载体材料分三类 天然的高分子材料 半合成高分子材料 合成高分子材料
• 1．天然的高分子材料
• * (1)明胶（gelatin）：明胶来源于动物 皮水解产物. • A型(酸水解)明胶 • B型(碱水解)明胶。 • A型明胶等电点为7~9 . • B型明胶等电点为4.7~5.0稳定而不易长 菌. • 通常可根据药物对酸碱性的要求选用A 型或B型，制备微囊时明胶用量为 20~100g/L.
• （二）药物含量 • 纳米乳、亚纳米乳药物含量的测定一般采 用溶剂提取法，溶剂应最大限度地溶解药 物，而不溶解材料。
• （三）稳定性 微乳是热力学稳定体系，但 长期储存粒径也会变大，油水也会分层。 而亚微乳是热力学不稳定体系，其稳定性 实验可参考2005版药典中口服乳剂稳定性 实验原则（分层、含量、电导、粘度、电 位、pH等）。
2.混合乳化剂的影响
各种物质乳化所需乳化剂的HLB值不同,单 一乳化剂有时不能满足需要,采用两种以上 乳化剂混合使用能得到稳定的乳剂,助乳化 剂的种类用量影响稳定性。
(二)常用附加剂
用于调节pH和张力的物质。HCL、HaOH 用于调节pH7-8,使符合生理条件，又能减 少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。 几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。 还有需要抗氧剂、防腐剂、增稠剂等。
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制 备技术
• 1．聚合物囊束(polymeric micelles)系 由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自 组装形成的胶体溶液。 • 2.纳米乳：粒径10～100nm (属于热力
学稳定体系)
• 3.亚微乳：粒径100～1000nm (属于热力
学不稳定体系)
聚合物囊束示意图
氯贝丁酯微囊（×100，明胶－阿拉伯胶复凝聚法制备）
图 左炔诺孕酮/戊雌二醇微囊（×100）
图 液状石蜡微囊（×256 明胶单凝聚法制备）
2.微球(microsphere)
：若药物溶 解和/或分散在高分子材料基质中， 形成骨架型的微小球状实体则称 微球。
微囊和微球的粒径属 “微米级” 1-250µ m
三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理
表面活性剂形成的胶团
聚合物囊束示意图
（二）聚合物胶束的制备方法
物理包裹法 自组装溶剂蒸发法 透析法 乳化-溶剂蒸发法
化学结合法
• 1．物理包裹法 （1）自组装溶剂蒸发法 （2）透析法 （3）乳化-溶剂蒸发法 • 2.化学结合法
• （1）自组装溶剂蒸发法 将两亲性聚合物材料与药物溶于有机 溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形 成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶 剂。如将喜树碱包载成PEG-PBasp （聚苯甲天冬氨酸）胶束,包封率63%。
• （二）纳米乳和亚微乳的制备材料 • 1．乳化剂
• (1)天然乳化剂 多糖类的阿拉伯胶、西黄耆 胶西黄耆胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大 豆蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇 • (2)合成乳化剂 离子型与非离子型表面活 性剂，微乳常用非离子型.
• 2.助乳化剂 可调节乳化剂的HLB值，使乳 剂形成更小的乳滴，常用短链醇及非离子 型表面活性剂。如正丁醇、乙二醇、乙醇、 丙二醇、甘油、聚甘油酯。
微乳
普通乳状液
粒径10—100nm之间 1~100µm且分布不均匀 组成＝水相、油相、表面活性物质(必含助乳化剂) 相同 O／W和W／O型 O／W和W／O型 外观透明或半透明粘度接近于水 乳状粘度大于水 表面活性剂含量显著高（5％～30％） 表面活性剂含量低 热力学稳定体系（不易聚集稳定） 热力学不稳定体系 可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层 离心后分层 制备时不需要外力作功 制备时需要能量 长效制剂，在体内转运时间较长 可同时增溶不同脂溶性的药物 包封的药物高度分散提高生物利用度 提高一些不稳定药物的稳定性 既能与油相混匀又能与水相混匀 只能与某一相混合
• 药物微囊化的进展 • (1)目前，药物微囊化的商品还不多,但微囊 化技术的研究却突飞猛进。近年来采用微 囊化技术的药物有30多种，如解热镇痛药, 抗生素、多肽、抗癌药物等， • 抗癌药物微囊化后治疗癌症，采用无毒生 物降解材料为载体抗癌药微囊经人工化学 栓塞提高了治疗效果。注射油状液或乳剂 的 淋巴系统癌靶向.
• 制法 将注射用卵磷脂、中链甘油三酯、 注射用甘油 及适量注射用水置高速捣 碎机中在氮气流的保护下分散，倾入 二步乳匀机中，缓慢加入90℃的大豆 油在氮气流的保护下乳化即得。
• (四)制备静脉注射用含药亚纳米乳 • 将吸入用的挥发性全身麻醉药(异氟醚 )制 备成静脉注射亚纳米乳，可减少用量，降 低费用，减少环境污染。
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六、质量评价 （一）乳滴粒径及分布 （二）药物含量 （三）稳定性
• （一）乳滴粒径及分布 以不造成毛细血管 阻塞、肺栓塞为度。 • 1．激光衍射测定法 • 2．电镜法（扫描电镜、透射电镜、TEM冷 冻碎裂法） • 3． 光子相关光谱法，计数仪计算机自动检 测粒径及粒度分布。粒度分布图：横坐标 为粒度，纵坐标为频数。
• 四、纳米乳的形成与制备
• (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂
• 一般为油量的20％～30％。而普通 乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
(三)制备静脉注射用脂肪亚纳米乳 例20％静脉注射用脂肪亚微乳。 [处方] 注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂 12 g 中链甘油三酯 100 g 注射用甘油 22 g 注射用水 1000ml
[处方] 注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂 12 g 中链甘油三酯 100 g 注射用甘油 22 g 注射用水 1000ml
五、亚微乳的制备(粒径100～1000nm) (一)制备与影响因素
人体微血管的内径为4µm，亚纳米乳应﹤4µm 以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤
除粗乳滴与大片。
1.稳定剂的影响
不同的乳化剂配以不同的稳定剂
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稳定剂的作用 (1)增加乳化剂膜的强度 (2)增加药物溶解度 (3)使亚微乳的电位绝对值增加,亚纳 米乳稳定。
• 7.目前存在的主要问题：因乳化剂、
助乳化剂用量大20～30％，产生 乳化剂毒性.
• 二、常用的载体材料 • （一）聚合物囊束的载体材料 常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水 段材料一般为PEG、PEO（聚氧乙烯）、 PVP（聚维酮）、降解的壳聚糖等，疏水 段材料有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、 聚乳酸、精胺或短链磷脂
• (2)应用影细胞(ghost cell肿瘤诊 断细胞)或重组细胞(如红细胞)作载 体，可使药物的生物相容性得以改 善；将抗原微囊化可使抗体滴度提 高。微囊化的活性炭进行血液透析， 可用于肾功能衰竭的解毒。
• (3)近10年报道得较多的是多肽蛋 白类、酶类（包括疫苗）、酶和激 素类药物的微囊化。在英国还出版 了Journal of Microencapsulation (季刊)，这 对微囊化研究及应用都起了很大的 促进作用。