第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术
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第16章 聚合物胶束、纳米乳、亚纳米
（二）常用的附加剂
• 附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。
pH调节剂：盐酸、氢氧化钠 等张调节剂：甘油 稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐
抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸
六、质量评价 （一）乳滴粒径及其分布 1.电镜法：①透射电镜（TEM）法 ②扫 描电镜（SEM）法 ③ TEM冷冻碎裂 法 2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调 控的 激光测定法等。
2. 脂质体的作用特点
5）药物包裹在脂质体中是非共价键结合，因此 易与载体分离，进入体内可以在指定部位完 全释放出来； 6）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， 增强药理作用。 7）脂质体制剂能够降低药物的消除速率，延长 药物作用时间，起到缓释、增加药物的体内 外稳定性的作用。
3. 脂质体的制备
2.制备纳米乳的步骤
（1）确定处方：处方中的必需成分通常是油、水、 乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定 了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定 它们的用量。
（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按 比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序 无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。
（2）温度敏感脂质体，又称热敏脂质体 由Tc稍高于体温的脂质组成的脂质体，其药物 的释放对温度具有敏感性。热敏脂质体的特点 是在受热时，可将包封药物释放至无内吞作用 的靶细胞，这种热释放取决于脂质体的Tc。 （3）pH敏感脂质体，又称为酸敏感脂质体 若干动物和人体肿瘤间质液的pH比正常组织 低，设想组成的脂质体能在低pH范围内释放 药物，因而设计了pH敏感脂质体。对pH敏感 的类脂有N-十六酰L-高半胱氨酸(PHC)和游离 的高半胱氨酸。
（4）光敏脂质体 光敏脂质体是将光敏物质的药物包裹在脂质体 内用来进行光学治疗。当在一定波长的光照射 时，脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生 融合作用而释放药物。制备了含胡萝卜素或全 反视黄醇的光敏脂质体，光照后可发生不可逆 光反应，从而影响膜的流动性，增加其通透性。
纳米乳与亚微乳的制备技术PPT课件
乳化剂用量多低于10%，一 般无需加入助乳化剂
2021/5/7
051241418 胡佳伟
16
纳米乳
普通乳剂
稳定性
属于热力学不稳定性系统，
热稳定性系统，可热压灭菌， 不可热压灭菌，离心后分
离心后不分层
层，有分层、絮凝、转相、
破裂及酸败等现象；
油、水混 在一定范围内与油相、水相都 溶性 能混溶
只能与外相溶剂混溶；
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051241418 胡佳伟
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灭菌 乳化
2、工艺流程图：
油相 水相
初乳
两步 高压 乳匀
亚微乳
2021/5/7
051241418 胡佳伟
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五、质量评价
1.乳滴粒径及其分布 2.药物的含量 3.稳定性
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纳米乳液(nanoemulsion)
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051241418 胡佳伟
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三、常用辅料
要求：能在大范围内形成亚微乳，药物载体 无毒、无刺激、无不良药理作用及具有相容 性，并对主药具有较大的增溶性，同时不影 响主药的药效和稳定性。
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051241418 胡佳伟
4
1、油相：
成分较纯，化学性质稳定，对药物有一定的溶解能力，形成 的乳剂毒副作用小，能与乳化剂分子之间保持渗透和联系。 常用油相：植物性的长链甘油三酯：麻油、棉籽油、豆油等 油相分子链过长不易形成微乳，现多采用中链（C8-C10）甘油 三酯（Captex335，Miglyol812等）和长链甘油三酯合用作为 油相。
亚微乳
纳
制备技术
2021/5/7
纳米乳与亚微乳的制备技术
19
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制备
2015-5-22
亚微乳
粒径：0.1-1μ
m；
外观：呈浑浊或乳状； 稳定性：强于一般乳剂，但不如纳米乳，可热压
灭菌，但加热时间太长或数次加热会分层；
制法：一般采用两步高压乳匀法
2015-5-22
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THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!
2015-5-22
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4、稳定剂：
半亲油、半亲水、表面活性不高、能定位在界面膜 内，增大膜的强度，增大药物的溶解度，使亚微乳 的ξ 电位绝对值升高，增加亚微乳的稳定性。
常用稳定剂：油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其 钠盐等。
2015-5-22
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四、亚微乳的制备 1、制法：
一般采用两步高压乳匀法，将药物与其他油溶性成 分的溶于油相中，将水溶性成分溶于水中，然后将 油相与水相分别加热到一定程度，至于组织捣碎机 活高剪切分散乳化机中混合，在一定温度下制成初 乳。初乳迅速冷却，用两步高野乳匀机进一步乳化， 滤去粗乳滴与碎片调节pH值，高温灭菌，既得。
三、常用辅料
要求：能在大范围内形成亚微乳，药物载体无毒、无刺激、
无不良药理作用及具有相容性，并对主药具有较大的增溶性， 同时不影响主药的药效和稳定性。
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1、油相：
成分较纯，化学性质稳定，对药物有一定的溶解能力，形成 的乳剂毒副作用小，能与乳化剂分子之间保持渗透和联系。 常用油相：植物性的长链甘油三酯：麻油、棉籽油、豆油等
油相分子链过长不易形成微乳，现多采用中链（C8-C10）甘油
三酯（Captex335，Miglyol812等）和长链甘油三酯合用作为 油相。
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药剂学：纳米乳,微囊微球
2020/11/15
纳米乳
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三、纳米乳的制备
（一）形成条件与制备步骤
1、形成条件
（1）大量乳化剂：用量一般为油量的20％～30％，而
一般乳剂中乳化剂多低于油量的10％／因为纳米乳乳滴较 小，界面积大，需要更多的乳化剂才能乳化
（2）加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，
形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性 （compliance）,又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低 界面张力（interface tension），有利于纳米乳的稳定
亚 纳 米 乳 （ subnano-emulsion ） ／ 粒 径 在 100 ～
500nm，外观不透明，呈混浊或乳状／会分层／曾被 称为亚微乳
➢ 纳米乳形成的机理／多数科学家认为是介于普通乳和
胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散体系／又称为胶束 乳(micelle emulsion)
2020/11/15
2020/11/15
纳米乳
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2、混合乳化剂的影响
例如：毒扁豆碱单用磷脂乳化时，其乳剂不稳
定／加入乳化剂poloxamer 即可提高毒扁豆碱 乳剂的稳定性／可能是在油－水界面形成了 poloxamer与磷脂的复合凝聚膜。
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纳米乳
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（二）常用的附加剂
➢ 附加剂／用于调节生理环境所需的pH值和张力
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纳米乳
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三、纳米乳的制备
（三）修饰纳米乳 (modified nanoemulsion) 用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，
减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞 留的时间。
例如在水相中加入经PEG修饰的磷脂酰乙醇胺（PEG-
专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
聚合物胶束 ppt课件
第五节 聚合物胶束、纳米乳、 亚纳米乳的制备技术
ppt课件
1
一、定义
• 聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种 热力学稳定的胶体溶液。
ppt课件
2
一、定义
•纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10~100nm的 乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系 统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明 或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分 层，通常属热力学稳定系统。
2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调 控的 激光测定法等。
ppt课件
21
（二）药物的含量
• 纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一 般采用溶剂提取法。
• 溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解 药物，而最小限度地溶解其他材料，溶 剂本身不应干扰测定。
ppt课件
22
（三）稳定性
• 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在 贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚 至也会分层。
ppt课件
9
三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理
1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。
2.因而可以用作药物载体。
ppt课件
10
三、聚合物胶束的制备
（二）制备方法
1.自组装溶剂蒸发法 2.透析法 3.乳化-溶剂挥发法 4.化学结合法
•优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差 异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生 产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许 多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病 菌）。
ppt课件
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1
一、定义
• 聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种 热力学稳定的胶体溶液。
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一、定义
•纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10~100nm的 乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系 统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明 或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分 层，通常属热力学稳定系统。
2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调 控的 激光测定法等。
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（二）药物的含量
• 纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一 般采用溶剂提取法。
• 溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解 药物，而最小限度地溶解其他材料，溶 剂本身不应干扰测定。
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（三）稳定性
• 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在 贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚 至也会分层。
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三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理
1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。
2.因而可以用作药物载体。
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三、聚合物胶束的制备
（二）制备方法
1.自组装溶剂蒸发法 2.透析法 3.乳化-溶剂挥发法 4.化学结合法
•优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差 异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生 产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许 多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病 菌）。
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药剂学 第16章 制剂新技术
几种环糊精的理化性质
性质
α-CD β-CD
葡萄糖个数
6
7
Mr
973
1135
空洞内径(nm) 0.45~0.6 0.7~0.8
溶解度(g/L) 145
18.5
结晶形状(水) 针状 棱柱状
碘显色
青
黄褐
γ-CD 8
1298 0.85~1.0
232 棱柱状
紫褐
第二节 包合技术
1. 环糊精（cyclodextrin, CD）
包合物的组成 对药物有选择性 具有竞争性
第二节 包合技术
四、包合物的制备
第二节 包合技术
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 溶液-搅拌法 喷雾干燥法 超声波法
第二节 包合技术
饱和水溶液法
CYD饱和水溶液 搅拌混合 过滤 即得
客分子药物 30min以上 洗净
研磨法
β-CYD 2~5倍量水
混合
研磨
加药物
品种：4000、6000、20000 性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集，
毒性小，化学性质稳定 特点：可使药物以分子状态存在
第一节 固体分散体
（2）聚维酮（PVP）
品种：PVPk15，PVPk30，PVPk90
性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好， 抑晶性强
特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿 度敏感
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物的稳定性 液体药物的微粉化 防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味、降低刺激性 减慢水溶性药物的释放，调节释 药速度，起缓控释作用
第一节 固体分散体
2. 难溶性载体材料
多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC)
性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, 载药量大,稳定性好
药物制剂新技术纳米乳与亚微乳的制备技术
❖ 常用的稳定剂有油酸、油酸19钠、胆酸、脱氧胆酸及其钠 盐等。
19
三、纳米乳与亚微乳的制备
（一）纳米乳的制备 1．纳米乳处方筛选
➢通常纳米乳的形成所需的外加功小，主要依靠体系中各组分的匹配， 寻找这种匹配关系的主要办法有PIT（相转换温度）、HLB值（亲水亲油平衡值法）和盐度扫描等方法。在制剂学中，研究纳米乳的常 用方法是HLB值法。 ➢一般而言，体系HLB值在4～7间易2形0 成W/O型纳米乳，在8～18间易 形成O/W型纳米乳。 ➢由油、水、乳化剂和助乳化剂组成。
14
二、常用的辅料
（பைடு நூலகம்）乳化剂
天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白 和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等
合成乳化剂
离子型表面活性剂 非离子型表面活性剂
15
15
非离子型表面活性剂
❖ 脂肪酸山梨坦（亲油性，商品名Span）、聚山梨酯(亲 水性，商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类(亲水性 ，商品名Myrj)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(亲水性，商品 名Brij)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，商品 名Poloxamer或pluronic)、单硬脂酸甘油酯及蔗糖脂 肪酸酯类等。
❖ 与油、水混溶性方面：纳米乳在一定范围内既能与油相混 匀又能与水相混匀，普通乳剂只能与外相溶剂混溶。
8
8
纳米乳技术的发展
❖ 目前已有环胞素A Cyclosporine A 、沙奎那韦Saquinavir以及利托 那韦 Ritonavir等纳米乳制剂上市；
❖ 出现了自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system SEDDS），即药物制剂口服后，遇体液，在胃肠蠕动下通常 37℃自发分散成O/W型纳米乳；
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三、纳米乳与亚微乳的制备
（一）纳米乳的制备 1．纳米乳处方筛选
➢通常纳米乳的形成所需的外加功小，主要依靠体系中各组分的匹配， 寻找这种匹配关系的主要办法有PIT（相转换温度）、HLB值（亲水亲油平衡值法）和盐度扫描等方法。在制剂学中，研究纳米乳的常 用方法是HLB值法。 ➢一般而言，体系HLB值在4～7间易2形0 成W/O型纳米乳，在8～18间易 形成O/W型纳米乳。 ➢由油、水、乳化剂和助乳化剂组成。
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二、常用的辅料
（பைடு நூலகம்）乳化剂
天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白 和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等
合成乳化剂
离子型表面活性剂 非离子型表面活性剂
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非离子型表面活性剂
❖ 脂肪酸山梨坦（亲油性，商品名Span）、聚山梨酯(亲 水性，商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类(亲水性 ，商品名Myrj)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(亲水性，商品 名Brij)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，商品 名Poloxamer或pluronic)、单硬脂酸甘油酯及蔗糖脂 肪酸酯类等。
❖ 与油、水混溶性方面：纳米乳在一定范围内既能与油相混 匀又能与水相混匀，普通乳剂只能与外相溶剂混溶。
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纳米乳技术的发展
❖ 目前已有环胞素A Cyclosporine A 、沙奎那韦Saquinavir以及利托 那韦 Ritonavir等纳米乳制剂上市；
❖ 出现了自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system SEDDS），即药物制剂口服后，遇体液，在胃肠蠕动下通常 37℃自发分散成O/W型纳米乳；
【2019年整理】药物新剂型与新技术
影响增溶量的因素 • 增溶质的性质 用于药物的增溶时，增溶质即是药物。 在增溶剂种类和浓度一定时，同系物药物 的分子量越大，增溶量越小。分子量越大， 体积也越大，胶束所能容纳的药物量自然 也越少。但总的来说，对药物的增溶作用 的普遍适用的规律还不多。
影响增溶量的因素 • 温度的影响 一般温度的影响，因增溶剂种类及药物 的不同而异。对非离子型表面活性剂，通 常升高温度使胶束的体积增大，可明显的 增大非极性或弱极性药物的增溶量。对离 子型表面活性剂，温度升高非极性或弱极 性药物的增溶量也略微增大，但温度高过 Krafft点后溶解度急剧增加而不利于胶束 的形成。
合成乳化剂 合成乳化剂品种较多，分为离子型和非离 子型两大类，药剂学中常用非离子型乳化 剂，因其毒性较低。
非离子型乳化剂
脂肪酸山梨坦与聚山梨酯
脂肪酸山梨坦80与据山梨酯80已用于制备胰岛素复乳和氟尿嘧啶复乳等。
聚氧乙烯脂肪醇醚类
商品名为Brij，亲水性，该类中的平平加，系非离子型O/W型乳化剂，为白色 膏状物，易溶于水，有良好的乳化、分散性能，性质稳定，耐酸、碱、热、 硬水、金属盐。其用量一般为油相重量的5%-10%（一般搅拌）2%5%（高速搅拌），不宜与某些羟基酸或羧酸类药物配伍。
胶束的增溶作用
形成胶束能增加难溶性物质的溶解度而 产生的胶束增溶作用，是表面活性剂水溶 液浓度达到CMC后的重要特性，能够产生 增溶作用的表面活性剂称为增溶剂。
胶束
增溶剂的种类 影响增溶 量的因素 增溶质的性质 温度的影响 种类、用量及加入方法 添加物的影响
影响增溶量的因素 • 增溶剂的种类 一般规律是CMC值越小及胶束分子缔合 数越大，则增溶效果越强，同系物碳链越 长，其胶束体积越大，其增溶量也越大。 疏水链有分枝的和有不饱和结构的，其增 溶效果越弱。
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术
• 四、纳米乳的形成与制备
• (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂
• 一般为油量的20％～30％。而普通 乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
• W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳 所需乳化剂HLB值8～18
• 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方：
在恒温条件下进行三组分实验（水相、油 相、助乳化剂），利用相图筛选处方。
• (2)配制微乳 • 从相图确定了处方后将各比例混合即 得微乳，无需作多少功，且与各比例 混合的次序无关，通常制备W/O的微 乳比制备O/W微乳容易。
• 6.乳化技术在新剂型中的应用
20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物 利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶 不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用
• 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米 乳(subnanoemulsion)： • 粒径100～1000nm • 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状 • 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂 小，性质介于二者之间。
• 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微 乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。
氯贝丁酯微囊（×100，明胶－阿拉伯胶复凝聚法制备）
图 左炔诺孕酮/戊雌二醇微囊（×100）
图 液状石蜡微囊（×256 明胶单凝聚法制备）
聚合物胶束ppt课件
乳化剂 助乳化剂 选用乳化剂的原则： （1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳化性能， （2）要考虑毒性、对微生物的稳定性和价格等。
1.天然乳化剂
• 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋 白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。
•优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差 异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生 产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许 多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病 菌）。
脂质体与泡囊
2.合成乳化剂
离子型 非离子型
• 纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦 （亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂 肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和 单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一 般没有毒性，静脉给药有一定毒性。
2.合成乳化剂
• 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙 烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中， 溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯 60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.
3. 助乳化剂
• 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小
的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB
值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙 二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理 1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。 2.因而可以用作药物载体。
五、亚纳米乳的制备 • 亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其
特点包括：提高药物稳定性、降低毒副
作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓
1.天然乳化剂
• 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋 白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。
•优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差 异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生 产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许 多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病 菌）。
脂质体与泡囊
2.合成乳化剂
离子型 非离子型
• 纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦 （亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂 肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和 单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一 般没有毒性，静脉给药有一定毒性。
2.合成乳化剂
• 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙 烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中， 溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯 60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.
3. 助乳化剂
• 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小
的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB
值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙 二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理 1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。 2.因而可以用作药物载体。
五、亚纳米乳的制备 • 亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其
特点包括：提高药物稳定性、降低毒副
作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓
药剂学课件2013-纳米乳
二、常用乳化剂与助乳化剂
助乳化剂
➢ 使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和 热力学稳定。
➢ 改变油水界面的曲率 ➢ 增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳
的形成。 小分子的醇类 2～10个碳的醇及二醇类 有机氨类 低分子量的聚乙二醇类 具有不饱和双键的表面活性剂 中链醇有利于纳米乳的形成 丁醇 戊醇
三、纳米乳的形成
（一）纳米乳的相图和结构 1、伪三元相图 2、分类 W/O型 W/O型 双连续相型
（二）纳米乳的形成机制 1、混合膜理论 超低界面张力 2、增溶理论 3、热力学理论
微乳主要用作药物的胶体性载体，其优点：
❖ 增大难溶于水的药物的溶解性 ❖ 提高易水解药物的稳定性 ❖ 缓释、控释，靶向
三、纳米乳的制备
自乳化 自 乳 化 药 物 传 递 系 统 （ self-emulsion
drug delivery systems） 环孢菌素纳 米乳浓液胶囊剂 修饰纳米乳 聚乙二醇修饰
四、亚纳米乳的制备
（一）亚纳米乳的制备与影响因素
两步高压匀乳机
▪ 影响亚纳米乳形成的因素 • 稳定剂的影响 油酸 油酸钠
第三节 纳米乳和亚微乳
一、概述
纳米乳（nanoemulsion）曾称微乳（microemulsion）是 粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分 散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明， 热力学稳定系统。 亚 纳 米 乳 （ subnanoemulsion ） 曾 称 亚 微 乳 （microemulsion） 粒径在100~1000nm之间，外观不透明， 稳定性不如纳米乳。热力学不稳定系统。 普通乳（emulsion） 粒径1~100㎛ 热力学和动力学不稳 定系统 稳定性 纳米乳＞亚纳米乳＞普通乳
制剂新技术
混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，
用适当溶剂洗净，干燥即得。 二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加 入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净， 干燥即得。此法操作简单，但研磨程度难控制，包合率 重复性较差。
三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在
聚合物胶束
常用载体材料： 共聚物分为嵌段共聚物、接枝共聚物 亲水段材料（PEG、PEO、PVP等） 疏水段材料（聚丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸等） 也有直接以药物作为疏水段形成胶束的报道。 eg.紫杉醇
聚合物胶束
形成机理 制备方法 物理包裹法
同表面活性剂胶束的形成
（溶剂蒸发法、透析法、乳化-溶剂法）
二 、常用制备材料
助乳化剂
通常为短链醇、氛或其他较
弱的两亲性化合物。常用的有正丁醇、 乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油 脂等。
助乳化剂的作用
1.插入乳化膜中，可增大膜的牢固性和柔顺 性，有利微乳乳滴界面膜的形成
2.可增大乳化剂的溶解度，可调节乳化剂的
HLB值，进一步降低界面张力，有利于微乳
的稳定
口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。
β-环糊精甲基化后水溶性增强，可形成层状 缓释包膜，可在体内缓慢释药。
第三节 聚合物胶束、纳米乳、亚微乳
聚合物胶束：两亲性嵌段共聚物在水性 介质中能自组装形成内核疏水、外壳亲水的 胶束。
聚合物胶束在医药中的应用：
增溶疏水性药物
实现靶向给药
实现大分子药物的口服给药 运送药物通过血脑屏障 在医学影像中作为造影剂
二 、常用制备材料
由乳化剂与助乳化剂共同起稳定作用。 乳化剂 1、天然高分子化合物
用适当溶剂洗净，干燥即得。 二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加 入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净， 干燥即得。此法操作简单，但研磨程度难控制，包合率 重复性较差。
三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在
聚合物胶束
常用载体材料： 共聚物分为嵌段共聚物、接枝共聚物 亲水段材料（PEG、PEO、PVP等） 疏水段材料（聚丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸等） 也有直接以药物作为疏水段形成胶束的报道。 eg.紫杉醇
聚合物胶束
形成机理 制备方法 物理包裹法
同表面活性剂胶束的形成
（溶剂蒸发法、透析法、乳化-溶剂法）
二 、常用制备材料
助乳化剂
通常为短链醇、氛或其他较
弱的两亲性化合物。常用的有正丁醇、 乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油 脂等。
助乳化剂的作用
1.插入乳化膜中，可增大膜的牢固性和柔顺 性，有利微乳乳滴界面膜的形成
2.可增大乳化剂的溶解度，可调节乳化剂的
HLB值，进一步降低界面张力，有利于微乳
的稳定
口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。
β-环糊精甲基化后水溶性增强，可形成层状 缓释包膜，可在体内缓慢释药。
第三节 聚合物胶束、纳米乳、亚微乳
聚合物胶束：两亲性嵌段共聚物在水性 介质中能自组装形成内核疏水、外壳亲水的 胶束。
聚合物胶束在医药中的应用：
增溶疏水性药物
实现靶向给药
实现大分子药物的口服给药 运送药物通过血脑屏障 在医学影像中作为造影剂
二 、常用制备材料
由乳化剂与助乳化剂共同起稳定作用。 乳化剂 1、天然高分子化合物
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• (2)配制微乳
• 从相图确定了处方后将各比例混合即 得微乳，无需作多少功，且与各比例 混合的次序无关，通常制备W/O的微 乳比制备O/W微乳容易。
• 3.自乳化
• 药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。
• 如：环孢菌素(器官移植后的免疫抑制剂)微乳 浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇,自动乳化 形成O/W微乳,生物利用度可提高74~139%。
离心后分层
制备时不需要外力作功
制备时需要能量
长效制剂，在体内转运时间较长
可同时增溶不同脂溶性的药物
包封的药物高度分散提高生物利用度
提高一些不稳定药物的稳定性
既能与油相混匀又能与水相混匀
只能与某一相混合
• 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米 乳(subnanoemulsion)：
微乳
普通乳状液
粒径10—100nm之间
1~100µm且分布不均匀
组成＝水相、油相、表面活性物质(必含助乳化剂)
相同
O／W和W／O型
O／W和W／O型
外观透明或半透明粘度接近于水
乳状粘度大于水
表面活性剂含量显著高（5％～30％）
表面活性剂含量低
热力学稳定体系（不易聚集稳定）
热力学不稳定体系
可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层
利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶
不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用
• 7.目前存在的主要问题：因乳化剂、 助乳化剂用量大20～30％，产生 乳化剂毒性.
• 二、常用的载体材料
• （一）聚合物囊束的载体材料
常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水 段材料一般为PEG、PEO（聚氧乙烯）、 PVP（聚维酮）、降解的壳聚糖等，疏水 段材料有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、 聚乳酸、精胺或短链磷脂
• 2.化学结合法
• 利用药物与聚合物疏水链上的活性 基团发生化学反应,将药物共价结 合在聚合物上,制成载药聚合物胶 束.
• 四、纳米乳的形成与制备 • (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂 • 一般为油量的20％～30％。而普通
乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
将两亲性聚合物材料与药物溶于有机 溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形 成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶 剂。如将喜树碱包载成PEG-PBasp （聚苯甲天冬氨酸）胶束,包封率63%。
• （2）透析法 将材料溶解在N，N－二 甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中， 加入脂溶性被载药物,搅拌过夜,再将混 合溶液置于透析袋中,用水透析5-9h,冷 冻干燥即得.
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制 备技术
• 1．聚合物囊束(polymeric micelles)系 由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自 组装形成的胶体溶液。
• 2.纳米乳：粒径10～100nm (属于热力
学稳定体系)
• 3.亚微乳：粒径100～1000nm (属于热力
学不稳定体系)
聚合物囊束示意图
• 4.修饰纳米乳
• 用PEG修饰后可增加表面的亲水性减少被 巨噬细胞吞噬延长在血液循环系统的滞留 时间制备长循环纳米乳为长效制剂。
五、亚微乳的制备(粒径100～1000nm) (一)制备与影响因素
人体微血管的内径为4µm，亚纳米乳应﹤4µm 以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤
除粗乳滴与大片。
• 粒径100～1000nm
• 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状
• 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂 小，性质介于二者之间。
• 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微 乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。
• 6.乳化技术在新剂型中的应用
20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物
1.稳定剂的影响
不同的乳化剂配以不同的稳定剂
• 稳定剂的作用 • (1)增加乳化剂膜的强度 • (2)增加药物溶解度 • (3)使亚微乳的电位绝对值增加,亚纳
米乳稳定。
2.混合乳化剂的影响
各种物质乳化所需乳化剂的HLB值不同,单 一乳化剂有时不能满足需要,采用两种以上 乳化剂混合使用能得到稳定的乳剂,助乳化
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
• W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳
所需乳化剂HLB值8～18
• 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方：
在恒温条件下进行三组分实验（水相、油 相、助乳化剂），利用相图筛选处方。
• 如阿霉素聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚 物即是采用透析法制得的,将阿霉素与聚-L乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物溶于有机溶剂 中,搅拌后用水透析即得,该聚合物囊束利用 肿瘤细胞外的微酸环境释药,增加抗癌疗效。
• （3）乳化-溶剂蒸发法
• 难溶性药物溶于有机溶剂,材料制成聚 合物囊束水溶液,再在剧烈搅拌下将有 机溶剂倒入聚合物囊束水溶液中,形成 O/W型乳状液,搅拌挥去有机溶剂,过滤 (出去游离药物及小分子杂质)即得.
剂的种类用量影响稳定性。
(二)常用附加剂
用于调节pH和张力的物质。HCL、HaOH 用于调节pH7-8,使符合生理条件，又能减 少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。 几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。 还有需要抗氧剂、防腐剂、增稠剂等。
三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理
表面活性剂形成的胶团
聚合物囊束示意图
（二） 透析法 乳化-溶剂蒸发法
化学结合法
• 1．物理包裹法 （1）自组装溶剂蒸发法 （2）透析法 （3）乳化-溶剂蒸发法 • 2.化学结合法
• （1）自组装溶剂蒸发法
• （二）纳米乳和亚微乳的制备材料 • 1．乳化剂 • (1)天然乳化剂 多糖类的阿拉伯胶、西黄耆
胶西黄耆胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大 豆蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇
• (2)合成乳化剂 离子型与非离子型表面活 性剂，微乳常用非离子型.
• 2.助乳化剂 可调节乳化剂的HLB值，使乳 剂形成更小的乳滴，常用短链醇及非离子 型表面活性剂。如正丁醇、乙二醇、乙醇、 丙二醇、甘油、聚甘油酯。