第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术
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剂的种类用量影响稳定性。
(二)常用附加剂
用于调节pH和张力的物质。HCL、HaOH 用于调节pH7-8,使符合生理条件，又能减 少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。 几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。 还有需要抗氧剂、防腐剂、增稠剂等。
• 如阿霉素聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚 物即是采用透析法制得的,将阿霉素与聚-L乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物溶于有机溶剂 中,搅拌后用水透析即得,该聚合物囊束利用 肿瘤细胞外的微酸环境释药,增加抗癌疗效。
• （3）乳化-溶剂蒸发法
• 难溶性药物溶于有机溶剂,材料制成聚 合物囊束水溶液,再在剧烈搅拌下将有 机溶剂倒入聚合物囊束水溶液中,形成 O/W型乳状液,搅拌挥去有机溶剂,过滤 (出去游离药物及小分子杂质)即得.
离心后分层
制备时不需要外力作功
制备时需要能量
长效制剂，在体内转运时间较长
可同时增溶不同脂溶性的药物
包封的药物高度分散提高生物利用度
提高一些不稳定药物的稳定性
既能与油相混匀又能与水相混匀
只能与某一相混合
• 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米 乳(subnanoemulsion)：
• 4.修饰纳米乳
• 用PEG修饰后可增加表面的亲水性减少被 巨噬细胞吞噬延长在血液循环系统的滞留 时间制备长循环纳米乳为长效制剂。
五、亚微乳的制备(粒径100～1000nm) (一)制备与影响因素
人体微血管的内径为4µm，亚纳米乳应﹤4µm 以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤
除粗乳滴与大片。
• （二）纳米乳和亚微乳的制备材料 • 1．乳化剂 • (1)天然乳化剂 多糖类的阿拉伯胶、西黄耆
胶西黄耆胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大 豆蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇
• (2)合成乳化剂 离子型与非离子型表面活 性剂，微乳常用非离子型.
• 2.助乳化剂 可调节乳化剂的HLB值，使乳 剂形成更小的乳滴，常用短链醇及非离子 型表面活性剂。如正丁醇、乙二醇、乙醇、 丙二醇、甘油、聚甘油酯。
将两亲性聚合物材料与药物溶于有机 溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形 成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶 剂。如将喜树碱包载成PEG-PBasp （聚苯甲天冬氨酸）胶束,包封率63%。
• （2）透析法 将材料溶解在N，N－二 甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中， 加入脂溶性被载药物,搅拌过夜,再将混 合溶液置于透析袋中,用水透析5-9h,冷 冻干燥即得.
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
• W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳
所需乳化剂HLB值8～18
• 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方：
在恒温条件下进行三组分实验（水相、油 相、助乳化剂），利用相图筛选处方。
• (2)配制微乳
• 从相图确定了处方后将各比例混合即 得微乳，无需作多少功，且与各比例 混合的次序无关，通常制备W/O的微 乳比制备O/W微乳容易。
• 3.自乳化
• 药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。
• 如：环孢菌素(器官移植后的免疫抑制剂)微乳 浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇,自动乳化 形成O/W微乳,生物利用度可提高74~139%。
利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶
不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用
• 7.目前存在的主要问题：因乳化剂、 助乳化剂用量大20～30％，产生 乳化剂毒性.
• 二、常用的载体材料
• （一）聚合物囊束的载体材料
常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水 段材料一般为PEG、PEO（聚氧乙烯）、 PVP（聚维酮）、降解的壳聚糖等，疏水 段材料有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、 聚乳酸、精胺或短链磷脂
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制 备技术
• 1．聚合物囊束(polymeric micelles)系 由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自 组装形成的胶体溶液。
• 2.纳米乳：粒径10～100nm (属于热力
学稳定体系)
• 3.亚微乳：粒径100～1000nm (属于热力
学不稳定体系)
聚合物囊束示意图
1.稳定剂的影响
不同的乳化剂配以不同的稳定剂
• 稳定剂的作用 • (1)增加乳化剂膜的强度 • (2)增加药物溶解度 • (3)使亚微乳的电位绝对值增加,亚纳
米乳稳定。
2.混合乳化剂的影响
各种物质乳化所需乳化剂的HLB值不同,单 一乳化剂有时不能满足需要,采用两种以上 乳化剂混合使用能得到稳定的乳剂,助乳化
• 2.化学结合法
• 利用药物与聚合物疏水链上的活性 基团发生化学反应,将药物共价结 合在聚合物上,制成载药聚合物胶 束.
• 四、纳米乳的形成与制备 • (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂 • 一般为油量的20％～30％。而普通
乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
微乳
普通乳状液
粒径10—100nm之间
1~100µm且分布不均匀
组成＝水相、油相、表面活性物质(必含助乳化剂)
相同
O／W和W／O型
O／W和W／O型
外观透明或半透明粘度接近于水
乳状粘度大于水
表面活性剂含量显著高（5％～30％）
表面活性剂含量低
热力学稳定体系（不易聚集稳定）
热力学不稳定体系
可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层
• 粒径100～1000nm
• 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状
• 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂 小，性质介于二者之间。
• 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微 乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。
• 6.乳化技术在新剂型中的应用
20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物
三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理
表面Biblioteka Baidu性剂形成的胶团
聚合物囊束示意图
（二）聚合物胶束的制备方法
物理包裹法 自组装溶剂蒸发法 透析法 乳化-溶剂蒸发法
化学结合法
• 1．物理包裹法 （1）自组装溶剂蒸发法 （2）透析法 （3）乳化-溶剂蒸发法 • 2.化学结合法
• （1）自组装溶剂蒸发法
(二)常用附加剂
用于调节pH和张力的物质。HCL、HaOH 用于调节pH7-8,使符合生理条件，又能减 少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。 几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。 还有需要抗氧剂、防腐剂、增稠剂等。
• 如阿霉素聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚 物即是采用透析法制得的,将阿霉素与聚-L乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物溶于有机溶剂 中,搅拌后用水透析即得,该聚合物囊束利用 肿瘤细胞外的微酸环境释药,增加抗癌疗效。
• （3）乳化-溶剂蒸发法
• 难溶性药物溶于有机溶剂,材料制成聚 合物囊束水溶液,再在剧烈搅拌下将有 机溶剂倒入聚合物囊束水溶液中,形成 O/W型乳状液,搅拌挥去有机溶剂,过滤 (出去游离药物及小分子杂质)即得.
离心后分层
制备时不需要外力作功
制备时需要能量
长效制剂，在体内转运时间较长
可同时增溶不同脂溶性的药物
包封的药物高度分散提高生物利用度
提高一些不稳定药物的稳定性
既能与油相混匀又能与水相混匀
只能与某一相混合
• 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米 乳(subnanoemulsion)：
• 4.修饰纳米乳
• 用PEG修饰后可增加表面的亲水性减少被 巨噬细胞吞噬延长在血液循环系统的滞留 时间制备长循环纳米乳为长效制剂。
五、亚微乳的制备(粒径100～1000nm) (一)制备与影响因素
人体微血管的内径为4µm，亚纳米乳应﹤4µm 以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤
除粗乳滴与大片。
• （二）纳米乳和亚微乳的制备材料 • 1．乳化剂 • (1)天然乳化剂 多糖类的阿拉伯胶、西黄耆
胶西黄耆胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大 豆蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇
• (2)合成乳化剂 离子型与非离子型表面活 性剂，微乳常用非离子型.
• 2.助乳化剂 可调节乳化剂的HLB值，使乳 剂形成更小的乳滴，常用短链醇及非离子 型表面活性剂。如正丁醇、乙二醇、乙醇、 丙二醇、甘油、聚甘油酯。
将两亲性聚合物材料与药物溶于有机 溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形 成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶 剂。如将喜树碱包载成PEG-PBasp （聚苯甲天冬氨酸）胶束,包封率63%。
• （2）透析法 将材料溶解在N，N－二 甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中， 加入脂溶性被载药物,搅拌过夜,再将混 合溶液置于透析袋中,用水透析5-9h,冷 冻干燥即得.
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
• W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳
所需乳化剂HLB值8～18
• 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方：
在恒温条件下进行三组分实验（水相、油 相、助乳化剂），利用相图筛选处方。
• (2)配制微乳
• 从相图确定了处方后将各比例混合即 得微乳，无需作多少功，且与各比例 混合的次序无关，通常制备W/O的微 乳比制备O/W微乳容易。
• 3.自乳化
• 药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。
• 如：环孢菌素(器官移植后的免疫抑制剂)微乳 浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇,自动乳化 形成O/W微乳,生物利用度可提高74~139%。
利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶
不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用
• 7.目前存在的主要问题：因乳化剂、 助乳化剂用量大20～30％，产生 乳化剂毒性.
• 二、常用的载体材料
• （一）聚合物囊束的载体材料
常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水 段材料一般为PEG、PEO（聚氧乙烯）、 PVP（聚维酮）、降解的壳聚糖等，疏水 段材料有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、 聚乳酸、精胺或短链磷脂
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制 备技术
• 1．聚合物囊束(polymeric micelles)系 由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自 组装形成的胶体溶液。
• 2.纳米乳：粒径10～100nm (属于热力
学稳定体系)
• 3.亚微乳：粒径100～1000nm (属于热力
学不稳定体系)
聚合物囊束示意图
1.稳定剂的影响
不同的乳化剂配以不同的稳定剂
• 稳定剂的作用 • (1)增加乳化剂膜的强度 • (2)增加药物溶解度 • (3)使亚微乳的电位绝对值增加,亚纳
米乳稳定。
2.混合乳化剂的影响
各种物质乳化所需乳化剂的HLB值不同,单 一乳化剂有时不能满足需要,采用两种以上 乳化剂混合使用能得到稳定的乳剂,助乳化
• 2.化学结合法
• 利用药物与聚合物疏水链上的活性 基团发生化学反应,将药物共价结 合在聚合物上,制成载药聚合物胶 束.
• 四、纳米乳的形成与制备 • (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂 • 一般为油量的20％～30％。而普通
乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
微乳
普通乳状液
粒径10—100nm之间
1~100µm且分布不均匀
组成＝水相、油相、表面活性物质(必含助乳化剂)
相同
O／W和W／O型
O／W和W／O型
外观透明或半透明粘度接近于水
乳状粘度大于水
表面活性剂含量显著高（5％～30％）
表面活性剂含量低
热力学稳定体系（不易聚集稳定）
热力学不稳定体系
可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层
• 粒径100～1000nm
• 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状
• 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂 小，性质介于二者之间。
• 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微 乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。
• 6.乳化技术在新剂型中的应用
20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物
三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理
表面Biblioteka Baidu性剂形成的胶团
聚合物囊束示意图
（二）聚合物胶束的制备方法
物理包裹法 自组装溶剂蒸发法 透析法 乳化-溶剂蒸发法
化学结合法
• 1．物理包裹法 （1）自组装溶剂蒸发法 （2）透析法 （3）乳化-溶剂蒸发法 • 2.化学结合法
• （1）自组装溶剂蒸发法