索拉菲尼及几种靶向药物的肝癌治疗评价_王俊珊

3612015 V ol.36 No.6

361

·综 述·

原发性肝癌(PLC ，简称肝癌)是常见恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌(HCC )、肝内胆管细胞癌(ICC )和HCC-ICC 混合型等不同病理类型。其中，HCC 占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC 。肝癌起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时患者已经达到局部晚期或发生远

索拉菲尼及几种靶向药物的肝癌治疗评价

王俊珊，卢 洁，周莹群，郭传勇*

(同济大学附属第十人民医院消化科，上海 200072)

摘要：原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤，恶性程度高、浸润和转移性强、预后差，传统手术切除以及辅助的经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE )、射频消融和肝移植等治疗方法，有一定的局限性，对晚期肝癌疗效甚微，甚至无法开展。索拉菲尼(sorafenib )等新型分子靶向药物用于原发性肝癌治疗是近年关注焦点，本文综述相关临床疗效评价研究。关键词：肝癌；索拉菲尼；分子靶向药物

中图分类号：R735.7；R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2015)06-0361-05DOI ：10.13683/j.wph.2015.06.001

收稿日期：2015-01-21；修回日期：2015-05-21

作者简介：王俊珊，主治医师，硕士。研究方向为消化系疾病临床诊治。

通信作者：郭传勇，主任医师，教授，博士研究生导师。研究方向为肝脏炎症与损伤、纤维化及炎癌转化的分子机制和临床诊治的循证医学研究。

基金项目：①国家自然科学基金(81270515、81302788)；②上海市科委重点课题(11430702400)；③中国肝炎防治基金会肝病研究基金(20100021、20120005)；④上海市卫生局课题(2011287、2012107)。

Effect of sorafenib and other targeted drugs in liver cancer therapy

WANG Jun-shan, LU Jie, ZHOU Yin-qun, GUO Chuan-yong*

(Department of Gastroenterology, Shanghai Tenth Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China )

Abstract: Primary liver cancer is a common malignant tumor. It is of high degree of malignancy, invasion and metastasis. The prognosis is poor and it has become a serious threat to human being health. The traditional resection operation, TACE, radiofrequency ablation and liver transplantation are auxiliary treatment methods. They all have certain limitations. The little curative effect of advanced liver cancer is not satis fi ed, and even can not be carried out. As a molecular targeted agent, sorafenib has been approved in many countries for the treatment of liver cancer. This review describes new molecular target agents in the therapy of liver cancer.

Key words ：liver caner; sorafenib; molecular targeted agent

端转移，治疗困难，预后很差[1]。据全球2008年的数据估计，每年肝癌新发病例超过70万，其男性相关肿瘤发病率居第5位，在肿瘤相关死亡率中位居第2位，在女性相关肿瘤发病率居第7位，肿瘤相关死亡率居第6位[2]。我国死于肝癌的病例每年约有14万，约占全世界肝癌死亡人数的50%[3]。

基于肝癌恶性程度高、浸润和转移性强、预后差的特点，如果仅采取支持对症治疗，自然生存时间很短。传统手术切除术是目前肝癌首选及最有效的治疗方法，但由于受肿瘤状况及肝病背景尤其是肝脏储备功能等诸多因素的影响，手术切除率也只有20%左右，且术后复发率较高，小肝癌切除后的5年生存率并未明显提高[2]。目前国内外也已形成

消化系统肿瘤的靶向治疗专题

2015 V ol.36 No.6

362

了以手术切除为主，辅以经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE )、经皮无水乙醇注射、射频消融和肝移植等治疗方法的综合治疗模式。然而大多数进展期肝癌(AHCC )不能实施外科手术或局部区域性治疗，或是接受治疗后病情进展的患者，目前尚无有效的系统治疗方案。随着分子生物学和分子免疫学的发展，以及以索拉菲尼为代表的分子靶向药物的研发给这些患者带来了福音，引起了广泛关注和高度重视。

索拉菲尼作为首个用于系统治疗的肝细胞肝癌分子靶向治疗药物已在多个国家获得批准。

分子靶向治疗是以肿瘤细胞特异性过表达分子标志物为靶点，选择相应的阻断剂，干预或彻底阻断受该标志性分子调控和密切相关的信号转导通路，达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[4]。目前这一方法在治疗恶性肿瘤方面已显示出良好的应用前景。

1 索拉菲尼(sorafenib )

索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，可以抑制Raf 激酶活性，还能抑制几种受体酪氨酸激酶活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR )、FLT 、Ret 和c-Kit 。肿瘤细胞P 糖蛋白(Pgp )的过度表达在原发性HCC 的多药耐药发生机制中占主要地位。研究发现选择性MEK 抑制剂U0126 能下调Pgp 的表达[5]，提示Raf/ERK/MRK 通路和Pgp 表达有关。研究证明，索拉菲尼能够抑制HepG2和PLC/PRF/5肝癌细胞株的Raf 激酶活性，进而阻断MEK/ERK 信号转导通路，并可降低这两种细胞株的cyclin D1水平，从而抑制癌细胞增殖，并且在动物移植模型中也显示了广泛的抗肿瘤活性[6]。1.1 临床疗效评价

近年来，大量临床研究显示，索拉菲尼对肝癌患者尤其是中晚期患者临床疗效较好[7-10]。

针对手术无法切除的中晚期HCC 患者的研究，董继亮等[8]报道，56例根据巴塞罗那(BCLC )肝癌分期标准确诊患者，分为TACE 联合索拉菲尼组

(观察组)和TACE 治疗组(对照组)，每组各28例，所有患者均行TACE 术，每次间隔40 d 。观察组在TACE 后4～7 d 口服索拉菲尼，一日2次，每次400 mg ，连续服用；对照组仅行TACE 术。两组术后常规给予止吐和保肝等治疗。12个月后追踪随访，观察组生存率为78.57%(22/28)，对照组为50%(14/28)，两组比较差异具有统计学意义(P < 0.05)。随访18个月，患者总存活率为53.57%，平均存活时间为13.2个月。其中观察组患者存活率为71.42%，平均存活时间为15.1个月；对照组相应的仅为35.71%和11.3个月。平均存活时间观察组比对照组提高3.8个月，提示，索拉菲尼可以提高中晚期肝癌患者TACE 术后的存活时间。

另有相关研究[9]显示，在针对60例无法手术的中晚期HCC 患者中，治疗组中位肿瘤进展时间(TTP )为6.2个月，对照组为3.1个月，组间比较差异有统计学意义(P < 0.01)；治疗组1年生存率为83.3%，对照组为56.7%，组间比较差异有统计学意义(P < 0.05)；治疗组血清VEGF 下降显著(P < 0.05)，对照组治疗前后血清VEGF 水平对比，差异无统计学意义(P > 0.05)。治疗组及对照组毒副反应均为Ⅰ-Ⅲ度，经对症处理后症状可缓解。治疗组腹泻、手足综合征、皮疹和高血压等症状与对照组比较，差异有统计学意义。可见索拉菲尼联合TACE 术可改善不能手术的中晚期肝癌患者的疾病控制率，并降低血清VEGF 水平，可延长患者生存期且其毒副作用可以耐受。

刘涛[7]等进行的针对90例原发性HCC 晚期患者临床研究中，对照组接受复方苦参注射液(0.6 g ，一日1次静滴)、胸腺肽 1注射液(1.6 mg ，每周2次皮下注射)治疗；治疗组在此基础上加用口服索拉菲尼(一日2次，每次400 mg )。两组患者在治疗过程中，如并发其他的临床症状，均予相应的对症处理。治疗均以4周为1疗程。治疗组的疾病进展时间为(3.21±0.96)个月，而对照组为(1.43±1.55)个月；治疗组的生存期为(6.71±2.54)个月，而对照