胰岛素

变化曲线
10mmlo/l 10.2 治疗前
7.8
7.6 6.8 5.5 6.9
治疗后
5.8 4小时血糖3.1 4.0 时间 0分 60分 120分 180分
空腹血糖升高的非糖尿病患者纠正后胰岛素
变化曲线
80uU/mll 72
64
18 12
35
29 18
时间 0分
60分
120分
180分
糖尿病发生过程中胰岛素分泌功能逐渐减少
品名 优泌乐，诺和瑞,glulisine 普通胰岛素 NPH 来得时，长秀林，detemir
50/50,70/50 75/25,50/50 70/30
类型品名
优泌乐
起效时间
5~15分钟
峰值时间
1~2小时
持续时间
4~5小时 6小时 8~10小时 10~20小时 24小时
吸入胰岛素 10~20分钟 2小时 普通胰岛素 30~60分钟 2~4小时 NPH 来得时 1~2小时 1~2小时 4~8小时 无峰
不同类型的糖尿病胰岛B细胞损伤的模式
肥胖的2型糖尿病
血糖（mmol/l
1型糖尿病
消瘦或LADA
15
5.6 0 时间（分） 180
血糖正常与空腹血糖升高的非糖尿病患者胰岛素
分泌曲线
特点：第一相降低或缺如 高峰推迟，工作时间延长
60
20uU
时间 0分
60分
120分
血糖正常与空腹血糖升高的非糖尿病患者血糖
优泌乐®和常规人胰岛素分 解过程比较
常规人胰岛素
10-3 M 10-3 M
10-5 M
10-8 M
达峰时间 2-4 hr

常态

六聚体 二聚体

单体
毛细血管膜
优泌乐®
10-3 M
10-3 M 10-3 M
达峰时间 1 hr

常态 过渡状态

单体
2型糖尿病治疗模式 1、基础胰岛素和口服降血糖药物合用（常含胰岛素促泌剂） 睡前来得时或NPH;晚餐前预混胰岛素（NPL75/25）
DCCT 证实在不增加低血糖风险的情 况下，对血糖进行良好控制是非常困 难的 有30% 以上的1型糖尿病患者曾经历过 需要他人帮助的严重夜间低血糖
DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46: 271–286. Ward et al. NZ Med J 1990; 103: 339-341.
S S
1
S S B2830 B29 LYS PRO
30
B-链
B28位赖氨酸，B29位脯氨酸人胰岛素类似物
优泌乐®与常规胰岛素分子构象 的比较
B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联
常规胰岛素
赖脯胰岛素
Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.
100%
73%
50%
FBG5.6~6.0或1 小时血糖高
IGT或IFG
DM
一组观察发现377例新诊断的2型糖尿 病，单纯饮食治疗，每3个月检查胰岛素分 泌功能和胰岛素抵抗，6个月后184名患者 （42%）靠单纯饮食已不能控制血糖加用药 物或胰岛素。这些患者的胰岛素抵抗程度没 有改变，但胰岛素分泌明显减少，UKPDS 观察到，诊断时胰岛素分泌功能是正常50%， 3年后则低于25%。
1、对以往研究的总结和治疗目标 的确立 2、血糖升高和胰岛B细胞的损伤 可能的机制 3、治疗中的难度和问题 4、胰岛素的应用
1、共同文件中表明在DCCT和EASD发表之后血糖 控制的情况没有明显改善， 2、原因有许多 糖尿病药物治疗有许多种，决定疗效的几个方面： （1）有效性：各种药物控制高血糖的有效性排列 胰岛素、格列酮类？ 磺脲类药物、双胍类、葡萄 糖苷酶抑制剂 （2）依从性：所有药物对比
主要内容
1、对以往研究的总结和治疗目标 的确立 2、2型糖尿病血糖升高和胰岛B细 胞的损伤的机理 3、治疗中的难度和问题 4、胰岛素的应用
1、胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍是2型 糖尿病血糖升高的两个方面， 2、没有胰岛B细胞功能障碍就没有糖尿病，
3、2型糖尿病的B细胞是怎样受损的呢？
胰岛素的分泌
10
5 0
0 60 120 180 240 300 360 420
*( 餐 前5 分 钟)
Adapted from Pampanelli, et al. Diabetes Care. 1995;18:1452-1459.
分钟
胰岛素单体结构
胰岛素二聚体
赖脯胰岛素－优泌乐®
S S
A-链
21
1 21
主要内容
1、对以往研究的总结和共同治疗 目标的确立 2、2型糖尿病血糖升高和胰岛B细 胞的损伤的机理 3、治疗中的难度和问题 4、胰岛素的应用
HbA1c下降1%并发症下降
Any Diabetesdiabetes-related related endpoint death All Myocardial cause mortality infarction Stroke Peripheral vascular Microvascular Cataract disease extraction disease*
小 结
2型糖尿病早期存在有胰岛分泌功能的下降 2型糖尿病患者，选择性敏感度高的胰岛B细胞功 能下降可能是导致空腹血糖升高的原因 空腹血糖增高和胰岛素第一相分泌减少可能会引 起引起餐后高血糖，导致进一步B细胞的损伤 短期基础胰岛素的应用在一些个体中可能会纠正 胰岛功能的早期不足有利于胰岛功能的恢复
时间（分钟）
在静脉给予葡萄糖耐量试验过程中，不同FPG水平患者体内的急性胰岛素应答
空腹高血糖对胰岛功能的影响
1、空腹血糖升高使部分胰岛细胞长期处于应激 状态，易导致该群细胞的功能丧失 2、空腹血糖升高早期使胰岛素第一相分泌降低 或消失，导致餐后血糖升高和第二相胰岛素过 多及远餐后的低血糖 4、远餐后低血糖导致进食增加和体重增加，进 而导致胰岛素抵抗
格列酮类、磺脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、 胰岛素
胰岛素对比： 混合胰岛素、赖脯和门东氨酸胰岛素、普通胰岛 素 3、药物副作用及耐受性对比：
胰岛素、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类
4、效价比 ： 双胍类、胰岛素、磺脲类、噻唑烷 二酮、拜糖平
医疗系统的问题 医生的治疗理念和治疗水平
经济能力
生活方式改变的难度较大 治疗顺应性较差
DCCT的后续研究发现，在DCTT结束后很快 两组的血糖控制水平就已相似，但多年以后 观察强化治疗组和对照组新发生终点事件情 况，包括微血管和大血管事件（如颈动脉中 层厚度）等，强化治疗组仍低于传统治疗组， 那么也就是说，血糖的控制对远期预后也会 产生影响。也称“代谢记忆”所谓，一份耕 耘，一份收获，天道酬勤。
10mmlo/l
变化曲线
特点：餐后半小时血糖增高， 远餐后发生低血糖
时间 0分
60分
120分
180分
240分
病例一 患者男，44岁，空腹血糖增高 伴远餐后的低血糖，来得时每晚8u注射。 3周后，停药1周后重复作糖耐量，空腹 血糖正常远餐后血糖也正常，不伴低血 糖
空腹血糖升高的非糖尿病患者纠正后糖耐量
患者惧怕胰岛素治疗的原因
1、惧怕注射和疼痛 2、惧怕体重增加和低血糖 3、胰岛素注射所带来的生活不便 4、怕周围人发现 5、认为注射胰岛素表示疾病已较重.
主要内容
1、对以往研究的总结和共同治疗 目标的确立 2、2型糖尿病血糖升高和胰岛B细 胞的损伤的机理 3、治疗中的难度和问题 4、胰岛素的应用
In the Treat-to-Target Trial, Riddle and colleagues[36] randomized 756 overweight subjects with type 2 diabetes and inadequate glycemic control (A1C 7.5% to 10%) on 1 or 2 oral agents to receive bedtime glargine or NPH insulin. At the end of the 24-week study, the mean FBG and A1C levels achieved were similar. NPH and glargine were equally effective in achieving target levels of glycemic control, with A1C levels of ≤ 7% achieved in 58% of subjects in the glargine group and 57.3% of subjects in the NPH group. However, considerably fewer hypoglycemic events (both symptomatic and confirmed events of ≤ 72 mg/dL) occurred in the glargine group. Glargine use was associated with a 42% risk reduction in rates of nocturnal hypoglycemia, expressed as events per patient year, compared with NPH insulin.
共同纲领两个重要变动 1、二甲双胍的早期使用 2、强调了早期使用胰岛素
可有效降低血糖，稳定稳定代谢，保护 胰岛素分泌
2型糖尿病使用胰岛素的原则：
1、该用时及时用，不要拖延 2、用足量 3、可与口服降血糖药物一起使用 4、初发2型糖尿病使用胰岛素可能会诱导疾 病缓解
低血糖— 影响胰岛素治疗的主要问题
当FBG<100mg/dl时内源性胰岛素的分泌
min/ml) 相关的急性胰岛素应答 (μM·
700 500
恢复胰腺生理功能
79-89 (n=24) 90-99 (n=20) 110-114 (n=7) 115-149 (n=3) 150-349 (n=12)
300
100 -100 0 15 30 45 60 75 90 105 120
葡萄糖转运蛋白－２ 葡萄糖
葡萄糖激酶
葡萄糖 代谢 信号
ATP ADP
G-6-P
K+ATP
去极化 钙内流
分泌颗粒
钙内流
胰岛素分泌
胰岛B细胞分泌胰岛素的特性
1、单个胰岛B细胞分泌胰岛素是全或无的 2、单个B细胞不能根据血糖的高低调整分泌胰岛素的量 3、分泌过后有不应期 4、根据血糖调整胰岛素的分泌量是靠细胞群体完成的 5、胰岛中存在对血糖敏感度不同的细胞群 6、胰岛B细胞膜上的葡萄糖转运蛋白的分布可能会影响细 胞对葡萄糖的敏感度
DCCT:HbA1c与低血糖和 并发症的关系
并发症 低血糖
5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 HbA1c (%)
DCCT Research Group. N. Eng. J. Med. 1993;329:977–986.
类型 餐前胰岛素： 快速胰岛素 短效胰岛素 基础胰岛素： 中效胰岛素 长效胰岛素 预混胰岛素 NPH/IR NPL/Lispro NPA/aspart
常规人胰岛素的局限性 6 6例非糖尿病 例用R治疗的1 型 糖 尿 病*
起效缓慢

50 45 40
胰 岛 素 (mU/I)
病人使用不方 便 ( 需餐 前30－ 60 分 钟 注 射)1
35 30 25 20 15
作用时间长


餐后 迟发低 血糖的潜在因 素 (4-6 小 时)1 持续效应长达 6－8 小 时
ADA与EASD血糖控制目标达成共识
原ADA血糖控制的目பைடு நூலகம்为HbA1c<7%,对于条件允 许的患者，在没有明显低血糖的情况下，接近正 常水平
原EASD和IDF血糖控制目标为6.5%
这次达成一致，把HbA1c>=7.0%作为2型糖尿病 启动治疗和调整治疗方案的判断标准，要求每3个 月检查1次HbA1c直至<7%,以后至少每6个月检查 1次。
Reduction in relative risk (%) corresponding to a 1% fall in HbA1c
0
–5 –10 –15 –20 –25 –30 –35 –40 –45 –50
† † †
21%
21%
14%
†
14%
†
12%
‡
43%
37%
19%
†
†
*Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease †P < 0.0001 vs. baseline; ‡P = 0.035 Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.