组合化学方法及应
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至上世纪90年代初,以合成小分子为主的平行单分子合成技术有了很大的发 展,并成为组合合成的主要技术。1991年,混合裂分合成法的提出标志着组合化学 的研究进入了一个飞速发展的阶段。为了确定混合物的成分,合成物密码标记和解 密技术以及产物追踪技术也逐渐地发展起来。
上世纪90年代后期,组合化学技术被进一步推广应用于新材料和新型催化剂 的研究。
以27个肽的三肽库为例，假设活性物质为ZXY，那么最后的三池混合物中只 有第三个反应池中的产物会显示出生物活性，说明活性肽的最末端的氨基酸为 Z。再向前推，取末端分别为X、Y、Z的二肽的3个反应池分别加入Z氨基酸， 通过生物活性测试，中间的反应池有活性，说明目的产物的第二个氨基酸是Y。 同理可以推测出该活性肽的第一个氨基酸为Y。至此通过重复的再合成与多次 筛选，可以找出库中活性最好的氨基酸序列。 倒推法如下图：
最近, Serra等用组合催化技术探索碱性沸石用于甲苯甲醇侧链烷基化 合成苯乙烯的可能性,比较全面地考虑了催化剂变量参数,如沸石性质、骨架组 成、补偿阳离子的性质含量和掺入方式等,采用机器人系统平行技术制备固体 碱性沸石,使用多通道连续反应评价体系进行高通量筛选。研究结果表明,此反 应属双功能酸碱催化,催化剂上碱性位与酸性位的协调作用显得十分重要,具有 最佳效果的催化剂为NaX沸石。同时还发现,低硅铝和高碱度如(L i, K和Mg)交 换的催化剂适宜于甲醇脱氢合成甲醛的催化反应。
倒推法示意图
➢ 应用领域
要综合性的总体评论组合化学的重要作用和影响是不大可能的，因为组合 化学自诞生以来就以空前的发展趋势引起了全球科技界的广泛关注，组合化学 应用成功的例子数不胜数且多种多样，而且新的重要的研究成果不断涌现。多 样性的较大有机分子化合物库的合成已经在生物有机化学研究中产生了巨大的 影响，整个组合化学起源于固相多肽合成和多肽抗原位点的免疫学研究，免疫 学接着又在很大程度上依赖于组合化合物库的发展而发展。
混合—均分法就是将若干起始物先混合在一起,再等分为若干份,其中每一 份都可看作为一个子库。各子库分别与不同的化合物反应再混合在一起,然 后经等分为若干份再分别与另外几种不同的化合物反应。反应结束后不经 过分离、纯化、直接再混合、分组、反应。如此反复,直到完成预定合成目 标。 下图 是由3 种起始物(A、B、C) 经混-分法合成27 种三聚物的示意图。
快速而高效的合成方法促进了组合化学和固相合成的发展，也预示了组合 化学在药物研发、主客化学、反应条件的优化、发现新材料特别是催化材料与 金属配体及超分子化学方面应用的来临。
✓ 在药物开发中的应用
目前,组合化学应用于新农药创制研究主要集中在两个方面:寻找先导化合物和优 化先导化合物。寻找先导化合物的途径有多种,如随机合成与类同合成,它们都要 求所合成的新化合物具有较大的分子多样性,组合化学在这方面可以发挥巨大的作 用。
上世纪60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立 奠定了基础。
上世纪80年代中期, Geysen用96孔板在高分子链上首次合成多肽成功,标志 着组合合成的开始。
上世纪80年代末期,随着分子生物学研究的突破,即高通量筛选技术的发展,新 药开发所需要的新分子实体的数目越来越多,科学家们把注意力从寻找天然产物转 入合成大数目的化合物群(化学库) 。
若按照传统的化学合成模式,反应起始物通常是两两相对,每一次合 成反应仅产生一个化合物,生成物经过分离、纯化后,作为中间体再进 行第二步反应,如此反复,直至获得终产物。传统化学合成模式的特点 是一次合成一个产物,如：
A +B AB AB +C ABC … ABC…M +N ABC…MN
若按照传统的化学合成模式,若以两组化合物作起始物,其中一组 含M个不同的化合物,另一组含N个不同的化合物,当这两组化合物同时 进行交叉(组合)平行反应,仅一步反应就会生成M个化合物[ 5 ] ,见下式:
固、液相技术各有优缺点(表2) ,但总的说来,固相技术的优点多于液相技术, 特别是液相技术难以实现自动化限制了其发展。到目前为止,大多数库的合成 都是通过固相技术现实的。
固相技术与液相技术优、缺点比较
✓ 化合物库的构建方法
根据组合化学的定义,要快速的找到目标产物,关键的是要注意两个“巧 妙”,即库的构建方法的巧妙和检测筛选手段的巧妙。库的构建方法,常见 的有混-分法、平行溶液合成法(parallel solution method) 、正交法等。其 中以混-分法最具代表性,应用也最多。
A1 B1 A1B1 +A2B1 +A3B1 …AMB1
A2 B2 A1B2 +A2B2 +A3B2 …AMB2
A3 B3 A1B3 +A2B3 +A3B3 …AMB3
…
…Leabharlann …AM BN A1BN +A2BN +A3BN …AMBN
显然,按照组合化学原理,一步合成就可以制备出成千上万种不同的化合物 (见下表) 。
组合合成的特点是用少数的几步就可以得到数以万计的化合物。从上表可看 出,库中分子数与模块数成线形关系,与反应步骤数成指数关系。
✓ 组合化学的基本要求
从以上介绍可看出,组合原理很简单,但并不是说,任何一个合成反应 都 可用组合方法来实现。一般的组合合成要满足以下几个基本要求:
(1) 构建模块中的反应物间能顺序成键。 (2) 构建模块必须是多样性且是可得到的,这样才可能获得一系列供研究
混-分法原理示意图
✓ 目标化合物检测与筛选
合成化合物库的最终目的是寻求具有目标性能的产物,因此必须对库成份进行 检测与筛选,而对于不同类型的库,选用不同的筛选方法（包括细胞功能性筛选， 受体、抗体、基因表达蛋白筛选，位置扫描排除法，采用的指示方法如：染料 染色、荧光标记、同位素标记以及自动化筛选等）。对于混合—均分法构建的 库,一般采用倒推法。应用这种方法可以实现活性物的筛选和机构分析同时完成。
这一过程十分类似于自然界中的生物合成: 原本数量有限的单糖、氨基酸、 核苷酸等, 通过种种键合形成了几乎无限的糖类化合物、多肽、蛋白质和核酸等。 然后进行性能筛选，再证明具有目标性能（或活性）化合物的结构，这样就免 除了化合物单独合成及结构性能测定，大大简化了发现具有目标性能化和文的 过程。
二．组合化学合成方法及其筛选
➢应用举例
在金属催化中的应用
Journal of Combinatorial Chemistry, 2008 Vol. 10, No. 4
✓在催化剂领域中的应用
组合催化技术是将组合化学方法引入催化研究领域,应用于催化剂的设 计、制备、评价、筛选和表征等方面的一门综合集成技术。组合催化技术不 仅能大大节省催化剂研发成本和快速评价催化剂体系,而且可以对催化反应过 程的操作参数实行优化,并且可以完全避免因不同的制备与工艺条件等人为干 扰因素造成的误差或错误使实验结果和重现性良好,因此近年来组合催化技术 研究十分活跃,并取得了可喜的成果。
组合化学方法及应用
赣南师院
主要内容：
➢ 发展史 ➢ 原理及方法 ➢ 应用领域 ➢ 应用举例 ➢ 陈述
➢发展史
组合化学是近几十年来兴起的一门新学科,其发展趋势引起了世界科技界的 关注。目前,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等诸多领域,随着自动化 水平的提高,组合化学已成为化学领域最活跃的部分之一。
➢原理及方法
一． 组合化学的定义及原理
所谓组合化学, 亦称同步多重合成化学或组合合成化学, 是一种将化学合成、 组合理论、计算机辅助设计和机械手结为一体的技术, 属于边缘学科。药物化学 家可在短时间内将购买的或自己合成的不同结构的基础模块(bu ilding b lock) , 通过化学合成或生物合成以共价键系统地、反复地进行连接, 从而产生大批相关 的化合物, 总称为化合物库。
的化合物库。 (3) 模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高。 (4) 产物的结构和性质有高的多样性,以供研究,从中找出最佳结构。 (5) 反应条件能调整,操作过程能实现自动化。
✓ 组合合成的技术
所有的组合合成都包括化合物库的制备、库成份的检测及目标化合物的筛 选三个步骤。就合成技术而言,组合合成包括固相、液相两种技术。
固相合成是Merrifield利用树脂作为载体合成多肽的基础上发展起来的。反 应物A 先接到带有链接体(linker) 的树脂球载体上,然后再与另一反应物B 反应, 生成连接在载体上的产物,最后经过滤、洗涤,使产物与反应液分离,再通过断裂 反应,得到所需化合物AB如下图 。
固相反应示意图
所谓的液相技术,顾名思义,所有的反应物在液相中进行,根据体系的不同 性质选择不同的检测与筛选手段,以达到寻找目标产物的目的。目前液相组 合化学主要通过可溶性载体、氟合成技术、离子液体以及固相辅助试剂的应 用来实现,除了早期使用的液-液萃取、高效液相制备色谱、结晶等纯化方法, 发展了很多方便可行的方法.
✓在材料科学中的应用
在组合化学近二十余年的发展史中,它主要被应用于生物材料特别是药 物的开发中。直到近几年来,才开始有人探索将组合化学用于非生物材料或无机 材料开发中。
1995年,加州大学的Schultz和Xiao - Dong Xiang等人在Science上发表 文章,首次证实组合化学方法来寻找各种材料的文章,其中包括巨磁阻材料、磷 光材料、铁电材料、半导体、异相催化剂及沸石等。
应用组合化学发现新农药先导化合物的第一篇正式文摘是孟山都公司1996年报 道的。Parlow等采用固相合成技术合成了氨基甲酸酯类化合物库,通过高通量筛 选找到了具有除草活性的先导化合物。以每公顷施用100g该化合物对阔叶杂草和 禾本科杂草都有良好防效。
组合化学在有机小分子化合物合成上的发展,尤其是杂环化合物的发展,对优化 一些农药先导化合物有极大的帮助,因为已发现很多杂环化合物具有作为新农药的 潜力。
上世纪90年代后期,组合化学技术被进一步推广应用于新材料和新型催化剂 的研究。
以27个肽的三肽库为例，假设活性物质为ZXY，那么最后的三池混合物中只 有第三个反应池中的产物会显示出生物活性，说明活性肽的最末端的氨基酸为 Z。再向前推，取末端分别为X、Y、Z的二肽的3个反应池分别加入Z氨基酸， 通过生物活性测试，中间的反应池有活性，说明目的产物的第二个氨基酸是Y。 同理可以推测出该活性肽的第一个氨基酸为Y。至此通过重复的再合成与多次 筛选，可以找出库中活性最好的氨基酸序列。 倒推法如下图：
最近, Serra等用组合催化技术探索碱性沸石用于甲苯甲醇侧链烷基化 合成苯乙烯的可能性,比较全面地考虑了催化剂变量参数,如沸石性质、骨架组 成、补偿阳离子的性质含量和掺入方式等,采用机器人系统平行技术制备固体 碱性沸石,使用多通道连续反应评价体系进行高通量筛选。研究结果表明,此反 应属双功能酸碱催化,催化剂上碱性位与酸性位的协调作用显得十分重要,具有 最佳效果的催化剂为NaX沸石。同时还发现,低硅铝和高碱度如(L i, K和Mg)交 换的催化剂适宜于甲醇脱氢合成甲醛的催化反应。
倒推法示意图
➢ 应用领域
要综合性的总体评论组合化学的重要作用和影响是不大可能的，因为组合 化学自诞生以来就以空前的发展趋势引起了全球科技界的广泛关注，组合化学 应用成功的例子数不胜数且多种多样，而且新的重要的研究成果不断涌现。多 样性的较大有机分子化合物库的合成已经在生物有机化学研究中产生了巨大的 影响，整个组合化学起源于固相多肽合成和多肽抗原位点的免疫学研究，免疫 学接着又在很大程度上依赖于组合化合物库的发展而发展。
混合—均分法就是将若干起始物先混合在一起,再等分为若干份,其中每一 份都可看作为一个子库。各子库分别与不同的化合物反应再混合在一起,然 后经等分为若干份再分别与另外几种不同的化合物反应。反应结束后不经 过分离、纯化、直接再混合、分组、反应。如此反复,直到完成预定合成目 标。 下图 是由3 种起始物(A、B、C) 经混-分法合成27 种三聚物的示意图。
快速而高效的合成方法促进了组合化学和固相合成的发展，也预示了组合 化学在药物研发、主客化学、反应条件的优化、发现新材料特别是催化材料与 金属配体及超分子化学方面应用的来临。
✓ 在药物开发中的应用
目前,组合化学应用于新农药创制研究主要集中在两个方面:寻找先导化合物和优 化先导化合物。寻找先导化合物的途径有多种,如随机合成与类同合成,它们都要 求所合成的新化合物具有较大的分子多样性,组合化学在这方面可以发挥巨大的作 用。
上世纪60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立 奠定了基础。
上世纪80年代中期, Geysen用96孔板在高分子链上首次合成多肽成功,标志 着组合合成的开始。
上世纪80年代末期,随着分子生物学研究的突破,即高通量筛选技术的发展,新 药开发所需要的新分子实体的数目越来越多,科学家们把注意力从寻找天然产物转 入合成大数目的化合物群(化学库) 。
若按照传统的化学合成模式,反应起始物通常是两两相对,每一次合 成反应仅产生一个化合物,生成物经过分离、纯化后,作为中间体再进 行第二步反应,如此反复,直至获得终产物。传统化学合成模式的特点 是一次合成一个产物,如：
A +B AB AB +C ABC … ABC…M +N ABC…MN
若按照传统的化学合成模式,若以两组化合物作起始物,其中一组 含M个不同的化合物,另一组含N个不同的化合物,当这两组化合物同时 进行交叉(组合)平行反应,仅一步反应就会生成M个化合物[ 5 ] ,见下式:
固、液相技术各有优缺点(表2) ,但总的说来,固相技术的优点多于液相技术, 特别是液相技术难以实现自动化限制了其发展。到目前为止,大多数库的合成 都是通过固相技术现实的。
固相技术与液相技术优、缺点比较
✓ 化合物库的构建方法
根据组合化学的定义,要快速的找到目标产物,关键的是要注意两个“巧 妙”,即库的构建方法的巧妙和检测筛选手段的巧妙。库的构建方法,常见 的有混-分法、平行溶液合成法(parallel solution method) 、正交法等。其 中以混-分法最具代表性,应用也最多。
A1 B1 A1B1 +A2B1 +A3B1 …AMB1
A2 B2 A1B2 +A2B2 +A3B2 …AMB2
A3 B3 A1B3 +A2B3 +A3B3 …AMB3
…
…Leabharlann …AM BN A1BN +A2BN +A3BN …AMBN
显然,按照组合化学原理,一步合成就可以制备出成千上万种不同的化合物 (见下表) 。
组合合成的特点是用少数的几步就可以得到数以万计的化合物。从上表可看 出,库中分子数与模块数成线形关系,与反应步骤数成指数关系。
✓ 组合化学的基本要求
从以上介绍可看出,组合原理很简单,但并不是说,任何一个合成反应 都 可用组合方法来实现。一般的组合合成要满足以下几个基本要求:
(1) 构建模块中的反应物间能顺序成键。 (2) 构建模块必须是多样性且是可得到的,这样才可能获得一系列供研究
混-分法原理示意图
✓ 目标化合物检测与筛选
合成化合物库的最终目的是寻求具有目标性能的产物,因此必须对库成份进行 检测与筛选,而对于不同类型的库,选用不同的筛选方法（包括细胞功能性筛选， 受体、抗体、基因表达蛋白筛选，位置扫描排除法，采用的指示方法如：染料 染色、荧光标记、同位素标记以及自动化筛选等）。对于混合—均分法构建的 库,一般采用倒推法。应用这种方法可以实现活性物的筛选和机构分析同时完成。
这一过程十分类似于自然界中的生物合成: 原本数量有限的单糖、氨基酸、 核苷酸等, 通过种种键合形成了几乎无限的糖类化合物、多肽、蛋白质和核酸等。 然后进行性能筛选，再证明具有目标性能（或活性）化合物的结构，这样就免 除了化合物单独合成及结构性能测定，大大简化了发现具有目标性能化和文的 过程。
二．组合化学合成方法及其筛选
➢应用举例
在金属催化中的应用
Journal of Combinatorial Chemistry, 2008 Vol. 10, No. 4
✓在催化剂领域中的应用
组合催化技术是将组合化学方法引入催化研究领域,应用于催化剂的设 计、制备、评价、筛选和表征等方面的一门综合集成技术。组合催化技术不 仅能大大节省催化剂研发成本和快速评价催化剂体系,而且可以对催化反应过 程的操作参数实行优化,并且可以完全避免因不同的制备与工艺条件等人为干 扰因素造成的误差或错误使实验结果和重现性良好,因此近年来组合催化技术 研究十分活跃,并取得了可喜的成果。
组合化学方法及应用
赣南师院
主要内容：
➢ 发展史 ➢ 原理及方法 ➢ 应用领域 ➢ 应用举例 ➢ 陈述
➢发展史
组合化学是近几十年来兴起的一门新学科,其发展趋势引起了世界科技界的 关注。目前,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等诸多领域,随着自动化 水平的提高,组合化学已成为化学领域最活跃的部分之一。
➢原理及方法
一． 组合化学的定义及原理
所谓组合化学, 亦称同步多重合成化学或组合合成化学, 是一种将化学合成、 组合理论、计算机辅助设计和机械手结为一体的技术, 属于边缘学科。药物化学 家可在短时间内将购买的或自己合成的不同结构的基础模块(bu ilding b lock) , 通过化学合成或生物合成以共价键系统地、反复地进行连接, 从而产生大批相关 的化合物, 总称为化合物库。
的化合物库。 (3) 模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高。 (4) 产物的结构和性质有高的多样性,以供研究,从中找出最佳结构。 (5) 反应条件能调整,操作过程能实现自动化。
✓ 组合合成的技术
所有的组合合成都包括化合物库的制备、库成份的检测及目标化合物的筛 选三个步骤。就合成技术而言,组合合成包括固相、液相两种技术。
固相合成是Merrifield利用树脂作为载体合成多肽的基础上发展起来的。反 应物A 先接到带有链接体(linker) 的树脂球载体上,然后再与另一反应物B 反应, 生成连接在载体上的产物,最后经过滤、洗涤,使产物与反应液分离,再通过断裂 反应,得到所需化合物AB如下图 。
固相反应示意图
所谓的液相技术,顾名思义,所有的反应物在液相中进行,根据体系的不同 性质选择不同的检测与筛选手段,以达到寻找目标产物的目的。目前液相组 合化学主要通过可溶性载体、氟合成技术、离子液体以及固相辅助试剂的应 用来实现,除了早期使用的液-液萃取、高效液相制备色谱、结晶等纯化方法, 发展了很多方便可行的方法.
✓在材料科学中的应用
在组合化学近二十余年的发展史中,它主要被应用于生物材料特别是药 物的开发中。直到近几年来,才开始有人探索将组合化学用于非生物材料或无机 材料开发中。
1995年,加州大学的Schultz和Xiao - Dong Xiang等人在Science上发表 文章,首次证实组合化学方法来寻找各种材料的文章,其中包括巨磁阻材料、磷 光材料、铁电材料、半导体、异相催化剂及沸石等。
应用组合化学发现新农药先导化合物的第一篇正式文摘是孟山都公司1996年报 道的。Parlow等采用固相合成技术合成了氨基甲酸酯类化合物库,通过高通量筛 选找到了具有除草活性的先导化合物。以每公顷施用100g该化合物对阔叶杂草和 禾本科杂草都有良好防效。
组合化学在有机小分子化合物合成上的发展,尤其是杂环化合物的发展,对优化 一些农药先导化合物有极大的帮助,因为已发现很多杂环化合物具有作为新农药的 潜力。