血液系统疾病常见动物模型

血液系统疾病常见动物模型

造血系统疾病（Disease of hematopoietic system），除了地中海贫血等少数疾病具有明确的病因以外，再盛赞该性贫血等大多数疾病都还没有明确的病因，造血系统疾病的动物模型，就成为研究造血系统疾病的发病机理、探索新型治疗技术和新药研究的基本工具。

一、缺铁性贫血动物模型

缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是体内用来合成血红蛋白（HGB）的贮存铁缺乏，HGB合成减少而导致的小细胞低色素性贫血，主要发生于以下情况：（1）铁需求增加而摄入不足，见于饮食中缺铁的婴幼儿、青少年、孕妇和哺乳期妇女。（2）铁吸收不良，见于胃酸缺乏、小肠粘膜病变、肠道功能紊乱、胃空肠吻合术后以及服用抗酸和H2受体及抗剂等药物等情况。（3）铁丢失过多，见于反复多次小量失血，如钩虫病、月经量过多等。

IDA是一种多发性疾病，据报道，在多数发展中国家，约2/3的儿童和育龄妇女缺铁，其中1/3患IDA，因此，研究IDA的预防和治疗具有重要的意义。在这些研究中，缺铁性贫血的动物模型（Animal model of IDA），又是实施研究的基础工具。常见的IDA动物模型的构建技术如下：

实验动物：一般选用SD大鼠，4周龄，雌雄不拘，体重65g左右，HGB≥130g/L。

建模方法：低铁饲料加多次少量放血法。低铁饲料一般参照AOAC配方配制，采用EDTA 浸泡处理以去除饲料中的铁，饲料中的含铁量是诱导SD大鼠形成缺铁性贫血模型的关键，现有研究表明，饲喂含铁量<15.63mg/Kg的饲料35天，SD大鼠出现典型IDA表现，而饲喂含铁40.30mg/Kg的饲料SD大鼠出现缺铁，但并不表现贫血症状。建模时一般采用去离子水作为动物饮水，以排除饮水中铁离子的影响。少量多次放血主要用于模拟反复多次小量失血导致的铁丢失，还可以加速贫血的形成。放血一般在低铁饲料饲喂2周后进行，常用尾静脉放血法，1～1.5ml/次，2次/周。

模型指标：（1）HGB≤100g/L；（2）血象：红细胞体积较正常红细胞偏小，大小不一，中心淡染区扩大，MCV减小、MCHC降低；（3）血清铁（SI）降低，常小于10μmol/L，血清总铁结合力（TIBC）增高，常大于60μmol/L。

需要指出的是，以上模型不能用于铁吸收不良相关IDA的防治研究。根据具体的研究需要，也可以适当调整建模方法。

二、再生障碍性贫血动物模型

再生障碍性贫血（aplastic anemia），简称再障，系多种病因引起的造血系统退行性变，红骨髓总容量不断减少，黄骨髓不断增加，造血衰竭，以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。再障的发病机制尚未完全阐明，目前存在四种假说：（1）“种子”学说，有证据表明，再障与患者造血干细胞存在某种内在缺陷有关。（2）“土壤”学说，有证据表明，再障与患者的造血微环境存在某种缺陷，对造血支持不良有关。（3）“虫子”学说，有证据表明，免疫反应、药物、病毒损伤造血干细胞可致再障发生。（4）“遗传”学说，有证据表明再障具有遗传易感性。

目前，再障的发病机制、预防和治疗都是有待深入研究的课题，这些研究都需要大量的

动物模型。目前已报道的再障动物模型构建技术有：

（一）化学方法建模

1.腺嘌呤致大鼠肾性贫血模型

实验动物：SD大鼠，雌雄不拘。

建模方法：腺嘌呤肾毒性建模法，由肾脏分泌的粗红细胞生成素（EPO）是红系、巨核系分化、成熟所必需的细胞因子，腺嘌呤可导致肾脏病变，使EPO分泌不足，进而导致红系和巨核系造血障碍。王威等于1999年报道，利用饲喂含腺嘌呤0.75%，投饲量300mg/(kg.d)，连续喂养7周，获得肾衰竭贫血模型，实验动物红细胞、血红蛋白及红细胞压积等主要红系指标均、血小板均显著下降。

用途：可作为肾性贫血的发病机制研究、疾病进展研究和治疗药物筛选的动物模型。2.马利兰致骨髓抑制的再障模型

实验动物：小鼠、SD大鼠、家兔，雌雄不拘。

建模方法：利用马利兰的骨髓选择性抑制作用，一次性超致死剂量给药或者多次小剂量给药，均可导致造血干细胞、骨髓微环境的抑制，形成再障。（1）口服给药，15mg/kg/周或30mg/kg/周，总给药剂量达到118-153mg/kg时，可致家兔的再障，出现全血细胞减少、淋巴细胞比值增加、骨髓黄化和骨髓纤维化。（2）一次性给药，35mg/kg腹腔注射，可致大鼠再障。（3）口服给药，18mg/kg/天，连续给药10天，可致NIH小鼠再障，出现血细胞减少和骨髓有核细胞降低，建模稳定、实验动物存活率高。

3.苯致骨髓抑制的再障模型

实验动物：CD1小鼠、家兔。

建模方法：苯类化学物质进入动物体内后，在骨髓富集（可达血清浓度的20倍），对骨髓有较强的抑制作用，可导致再障。（1）皮下注射给药，苯与玉米油1:1混合物，4.0ml/kg，3次/周，共给药25次，可致CD1小鼠再障，表现为全血细胞减少、骨髓黄化、脂肪细胞等非造血细胞数目增多，骨髓间质血窦充血、出血伴水肿。（2）皮下注射给药，纯苯，0.5-1.0ml/kg/天，3次/周，连续给药2周以上，可致全血细胞减少、造血细胞减少。

（二）物理方法建模

1.外部照射建模法

实验动物：小鼠，雌雄不拘。

建模方法：γ射线等高能射线可穿透机体，起DNA 损伤，干扰DNA复制，阻断有丝分裂，对造血干细胞等分裂增值活跃的细胞有强抑制作用。使用钴60等放射性同位素，亚致死剂量（6.0Gy）辐照以后，可致小鼠全血再障，维持时间较长，但辐照的剂量不好控制，稍大易致小鼠死亡，稍低则个别小鼠不易达到造血抑制效果。

2.内部照射建模法

实验动物：小鼠，雌雄不拘。

建模方法：放射性同位素153Sm（钐）、89Sr（锶）、32P（32磷）、186Re(186铼)、188Re(188铼)、105Rh（105铑）、177LU（177镥）和60Co（60钴），能产生β射线及亲骨性特点，进入人体后对造血组织进行内照射。将氯化锶，按每克体重6.4或2 μCi腹腔注射给予11~12周龄的小鼠，6μCi组动物于35d后全部死亡．2μCi组动物全部存活。6μCi组的小鼠于21d后股骨骨髓显示为脂肪髓。全血细胞减少，骨髓有核细胞数和CFU-S 产率都减少。应用32P给小鼠一次静脉注射1.4mCi/kg体重也可导致再障。

三、溶血性贫血动物模型