精神神经疾病治疗药优秀课件
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A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝 相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连，则活性明显降 低。
吩噻嗪类药物的代谢
此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有 硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基 和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物
有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-
2
1
R2
R1
吩噻嗪类药物的空间构象
吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位 A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专 属性要求的次序是B＞C＞A。
B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适 宜的长度。
吩噻嗪类药物的空间构象
受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环 平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基 也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基 电性效应却明显影响环系统的电子密度。
病药的基本结构特征，
N 10
2
1
R2
任何碳链的延长或缩短 都将导致抗精神病作用
R1
的减弱或消失。
6 7
5 S
4 3
8 9
2 N10 1 Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪
吩噻嗪类药物的构效7关6系
5
S
4 3
侧链末端R1的碱性基团常 为叔胺，可为直链的二甲 胺基，也可为环状的哌嗪 基或哌啶基。其中含哌嗪 侧链的作用较强。
多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学 物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控 制，都与多巴胺神经的活动有关。
多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因， 而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。
HO HO
CH2CH2NH2
多 巴 胺 Dopamine
精神分裂症的病因是由于脑内多巴 胺（Dopamine）神经系统的功能 亢进，使脑部多巴胺过量、或者是 由于多巴胺受体超敏所致。
3 调控垂体激素分泌：下丘脑-漏斗柄-垂体， 催乳素、黄体激素
4 呕吐反应：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2 功能兴奋的表现。
经典抗精神失常药按其化学结构分 为5类: 1. 吩噻嗪类 2. 噻吨类 3. 丁酰苯类 4.取代苯甲酰胺类药物 5.二苯二氮卓类
1. 吩噻嗪类
S
N
R2
R1
吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，并无抗精神 病作用。是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系 时发现的。
为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗 组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造， 将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为 直链，异丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加 强，进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪，
临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神 病的治疗发生了根本的变化。
6 7
8 9
54
S
3
2 N10 1 Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
精神神经疾病治疗药
根据其作用特点和临床应用可分为：
抗精神病药或称抗精神分裂症药，主要 用于各种精神分裂症，
抗抑郁药，主要用于治疗情绪过分低落 等情感障碍性疾病。
抗焦虑药，主要用于消除精神官能症的 焦虑状态及改善睡眠。
抗躁狂药，主要用于治疗情绪过分高涨 等情感障碍性疾病。
第一节 经典抗精神失常药 Antipsychotic Drugs
药物的抗精神分裂症作用主要与阻 断多巴胺受体有关。
属锥体外系，使运动协调，功能减弱 时引起帕金森病，亢进出现多动症
前叶内分泌功能
与精神、情绪、情感有关，精神分裂症 这两条通路失常并DA受体增多，抗精神 分裂症药阻断这两条通路的DA2受体
多巴胺神经还和运动功能有关，阻断 了多巴胺神经受体，也必然损伤运动 功能，出现运动功能障碍的锥体外系 症候群。早期药物常有这种副作用， 称为经典抗精神失常药。
吩噻嗪类药物的稳定性（毒副作用）
OH N N
N
Cl
S
奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易 被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红 棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红 色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃， 加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后， 红色渐褪去。
奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强 6～8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及 精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外 系副作用。
羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为 活性代谢产物。
6 7
5 S
4 3
8 9
2 N10 1 Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪
氯丙嗪的代谢
盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
CH3
10
N CH3
N
Cl HCl
S
化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，
又名冬眠灵。
本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水 溶液的pH值为4~5。
氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N 都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非 常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。
盐酸氯丙嗪的合成（掌握）
奋乃静 Perphenazine
8 9
N 10
2
1
R2
R1
侧链碱性基团上的哌嗪环
上的羟基用长碳链羧酸形
成脂溶性酯后得到长效的
药物。
吩噻嗪类药物的构效关系
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子 等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、 -CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。
6
5
4
S
7
3
8 9
N 10
氯丙嗪
6
7
8 9
吩噻嗪类药物的构效关系
5
4
S
3
2位取代能增强活性，
1，3，4位取代则活性降低。
N 10
2
1
R2
R1
2位取代基的作用强度与其吸电子 性能成正比，其抗精神病活性是 CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。
吩噻嗪类药物的构效关系
6
7
8 9
5
S
4
吩噻嗪母核与侧链上碱 性氨基之间相隔3个碳
3 原子是吩噻嗪类抗精神
锥体外系症候群：急性肌张力障碍，
即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉； 静坐不能，表现为坐立不安、不停地 动作；震颤麻痹症候群，表现为震wenku.baidu.com、 僵硬，以及意识、记忆功能的明显损 伤。
多巴胺功能：
1 调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体，DA 的主要作用是调控姿势反射和运动功能
2 调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、 意识、情绪、感情
吩噻嗪类药物的代谢
此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有 硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基 和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物
有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-
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R1
吩噻嗪类药物的空间构象
吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位 A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专 属性要求的次序是B＞C＞A。
B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适 宜的长度。
吩噻嗪类药物的空间构象
受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环 平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基 也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基 电性效应却明显影响环系统的电子密度。
病药的基本结构特征，
N 10
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R2
任何碳链的延长或缩短 都将导致抗精神病作用
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的减弱或消失。
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2 N10 1 Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪
吩噻嗪类药物的构效7关6系
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侧链末端R1的碱性基团常 为叔胺，可为直链的二甲 胺基，也可为环状的哌嗪 基或哌啶基。其中含哌嗪 侧链的作用较强。
多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学 物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控 制，都与多巴胺神经的活动有关。
多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因， 而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。
HO HO
CH2CH2NH2
多 巴 胺 Dopamine
精神分裂症的病因是由于脑内多巴 胺（Dopamine）神经系统的功能 亢进，使脑部多巴胺过量、或者是 由于多巴胺受体超敏所致。
3 调控垂体激素分泌：下丘脑-漏斗柄-垂体， 催乳素、黄体激素
4 呕吐反应：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2 功能兴奋的表现。
经典抗精神失常药按其化学结构分 为5类: 1. 吩噻嗪类 2. 噻吨类 3. 丁酰苯类 4.取代苯甲酰胺类药物 5.二苯二氮卓类
1. 吩噻嗪类
S
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R2
R1
吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，并无抗精神 病作用。是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系 时发现的。
为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗 组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造， 将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为 直链，异丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加 强，进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪，
临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神 病的治疗发生了根本的变化。
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2 N10 1 Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
精神神经疾病治疗药
根据其作用特点和临床应用可分为：
抗精神病药或称抗精神分裂症药，主要 用于各种精神分裂症，
抗抑郁药，主要用于治疗情绪过分低落 等情感障碍性疾病。
抗焦虑药，主要用于消除精神官能症的 焦虑状态及改善睡眠。
抗躁狂药，主要用于治疗情绪过分高涨 等情感障碍性疾病。
第一节 经典抗精神失常药 Antipsychotic Drugs
药物的抗精神分裂症作用主要与阻 断多巴胺受体有关。
属锥体外系，使运动协调，功能减弱 时引起帕金森病，亢进出现多动症
前叶内分泌功能
与精神、情绪、情感有关，精神分裂症 这两条通路失常并DA受体增多，抗精神 分裂症药阻断这两条通路的DA2受体
多巴胺神经还和运动功能有关，阻断 了多巴胺神经受体，也必然损伤运动 功能，出现运动功能障碍的锥体外系 症候群。早期药物常有这种副作用， 称为经典抗精神失常药。
吩噻嗪类药物的稳定性（毒副作用）
OH N N
N
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奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易 被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红 棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红 色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃， 加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后， 红色渐褪去。
奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强 6～8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及 精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外 系副作用。
羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为 活性代谢产物。
6 7
5 S
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2 N10 1 Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪
氯丙嗪的代谢
盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
CH3
10
N CH3
N
Cl HCl
S
化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，
又名冬眠灵。
本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水 溶液的pH值为4~5。
氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N 都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非 常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。
盐酸氯丙嗪的合成（掌握）
奋乃静 Perphenazine
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N 10
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R1
侧链碱性基团上的哌嗪环
上的羟基用长碳链羧酸形
成脂溶性酯后得到长效的
药物。
吩噻嗪类药物的构效关系
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子 等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、 -CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。
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氯丙嗪
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吩噻嗪类药物的构效关系
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2位取代能增强活性，
1，3，4位取代则活性降低。
N 10
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R2
R1
2位取代基的作用强度与其吸电子 性能成正比，其抗精神病活性是 CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。
吩噻嗪类药物的构效关系
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吩噻嗪母核与侧链上碱 性氨基之间相隔3个碳
3 原子是吩噻嗪类抗精神
锥体外系症候群：急性肌张力障碍，
即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉； 静坐不能，表现为坐立不安、不停地 动作；震颤麻痹症候群，表现为震wenku.baidu.com、 僵硬，以及意识、记忆功能的明显损 伤。
多巴胺功能：
1 调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体，DA 的主要作用是调控姿势反射和运动功能
2 调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、 意识、情绪、感情