P_糖蛋白最新研究进展_闻镍

ABC (A T P-binding casset te) 转运蛋白 家族 是一大类跨膜蛋白 , 其主要功能是利用 AT P 水解 产生的能量将与其结合的底物转 出质膜 。 ABC 转 运蛋白超家族包含了 100 余种膜转运蛋白 , 广泛存 在于细菌 、 植物和哺乳动物的各种细胞中 , 主要功 能包括有毒物质的输出 , 营养物质的摄入 , 离子 、 多肽和细胞信号 的转运等 。 目 前 , 在人类中 发现 48 个 ABC 类载体码 , 至少有 7 种 ABC 类 载体参 与药物的转运 , 分别是 P-糖蛋白 (P-glycoprot ein , P-gp), 5 种多 药 耐药 相关 蛋 白家 族 (Multi drug
P-gp 的底物有 着广泛结构类型 。 比较常 见的 有抗生素 :奎诺酮类 (格雷沙星 、 环丙沙星)、 大
环内酯类 (红霉素 、 克拉霉 素 、 阿 奇霉素 、 利福 平);抗癌药物 :长春碱类 (长春碱 、 长春新碱)、 紫杉烷类 (紫杉醇);抗高血压药 :氯沙坦 、 阿托 伐他汀 ;免疫抑制剂 :环胞素 A 、 雷帕霉素 、 他克 莫斯 ;H IV 蛋白酶抑制剂 :茚地那韦 、 利托那韦 、 奈非那韦 、 沙奎 那韦 ;β-受 体抑制剂 :他 林洛尔 、 塞利洛 尔 ;钙通道阻 滞剂 :维拉 帕米 ;类 固醇激 素 :氢化可的松 、 地塞米松 ;抗心律失常药 :地高 辛 、 利多卡因 、 奎尼丁 、 胺碘酮 、 双异丙吡胺 、 普 罗帕酮 ;抗真 菌药 :依曲康 唑 、 酮 康唑 ;消 化道 药 :雷尼替丁 、 西咪替丁 ;抗惊厥药 :卡马西平 ; 止吐药 :多潘立酮 、 昂丹司琼 ;此外还有一些亲脂 性的肽类 、 吗啡等 。水果 、 蔬菜和天然产物中的黄 酮[ 4] 或香 豆素类成 分[ 5] 、 小 檗碱[ 6] 等 也被证 实为 P-g p 的底物 。 此外 , 一些药剂中的辅 料 , 如表面 活性剂 T ween 80[ 7] 、 溶剂聚乙 二醇 400[ 8] 、 亲水 环糊精[ 9] 等也体现出对 P-g p 的抑制作用 , 在使用 这些物质做药用辅料时应多加考虑 。 3 P-gp 抑制剂
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中国药事 2011 年第 25 卷第 7 期
P-糖蛋白最新研究进展
闻 镍 , 张双庆＊ , 朱 凌 , 于 敏 , 李佐刚＊ (中国食品药品检定研究院 国家药物安全
评价监测中心 , 北京 100176)
摘要 : 目的 介绍 P-糖蛋白 (P-gly copro tei n , P-gp)的结构 、 功能以及当今的发展趋势 。 方法 总结了目 前 P-g p 的生理功能 、 底物和抑制剂的体外研究及在药物代谢学上的作用发展状况 。 结果与结论 P-g p 是一 种 AT P 依赖性外向膜转运蛋白 , 广泛存在于各组织和器官中 , 参与药物的吸收 、 分布 、 代谢和排泄 。对 P-gp 的深入研究可以更好的了解许多药物的摄取 、 代谢和排泄过程 , 揭示多药耐药的分子机制 , 为逆转 多药耐药性提供可能 , 对于许多疾病的治疗以及新药开发具有重要意义 。
关键词 : P-糖蛋白 ;底物 ;抑制剂
中图分类号 :R34 文献标识码 :A 文章编号 :1002-7777 (2011)07-0718-06
Recent Progress in the Investigation of P-glycoprotein Wen Nie , Z hang Shuang qing ＊ , Z hu Ling , Yu Ming and Li Zuog ang ＊ (N ational Cent er f or Saf ety Evaluat ion of Drug s , Natio nal Instit utes f or F ood and Drug Co ntro l , Beijing 100176) ABSTRACT : Objective T o int roduce t he st ruct ure , f unctio n and prospect of P-gly copro tein (P-g p). Methods Summ arize the physi ological funct ion , in vit ro inv estig atio n of subst rat es and inhibit ors , and functi on in drug met abo li sm of P-g p .Results and Conclusion P-g lycoprotein (P-gp), a kind of A T Pdependent m embrane t ransport prot ei ns , is w idely distributed in v ario us tissues and o rg ans , and involved i n abso rpt ion , di st ributio n , met abolism and eliminatio n o f drugs .F urther invest igati on of P-gp helps bet ter unde rst and uptake , me tabo li sm and elim inat ion of drug s , disclo se molecular mechanism o f multidrug resistance , w hich play s an import ant ro le in reversio n o f m ul ti-drug resi st ance , disease t reatment and new drug developm ent . KEY WORDS : P-glycoprot ein ;subst rate ;i nhibit or
许多物质可以抑制 P-g p 转运底物 , 这类物质 称之为 M DR 逆转剂或 P-g p 抑制剂 。P-g p 抑制剂 可阻碍药物外排 , 提高机体内药物浓度 , 改善治疗 药物体内生物利用度 , 近年来被广泛用于临床提高 化疗药物杀伤肿瘤细胞的疗效 。 目前已发现数百种 P-g p 抑制剂 , 这 些抑制剂 主要可分 为 7 大 类[ 10] : 钙通道阻滞剂 (维拉帕米 、 硝苯地平等)、 环孢霉素 类 (环孢霉素 A 、 PSC833 等)、 激素及抗激素类化 合物 (孕酮 、 三苯氧胺 、 RU486 等)、 蛋白激酶抑制 剂 (CGP41251 、 staurosporin 等)、 钙 调 素 拮 抗 剂 (三氟拉嗪 、 氯丙嗪等)、 异喹啉类生物碱 (粉防己 碱 、 蝙 蝠 葛 碱 等)、 其 他 (长 春 新 碱 、 奎 尼 丁 、 SR33557 等)。以上抑制剂共有 的特点是[ 11] :逆转 MDR 的化合物必须具有脂溶性 , 或既具有脂溶性又 具有水溶性 ;在生理 pH 下 , 此类化合物呈阳离子 ; 同一平面上有 2 个或 2 个以上的芳香环是本类化合 物的活性结构 ;反式结构逆转 MDR 活性更强 。
resi st ance-associated pro tein M RP , M RP1 , M RP2 , M RP 3 , M RP 4 和 M RP5) 和乳腺 癌耐药 蛋白 (Breast cancer resist ance prot ein , BCRP )。 P-g p 是一种相对分子质量为 170 , 000u 的跨膜糖蛋 白 , 属于 ABC 转运蛋白家族成员之一 。 1976 年 , Juliano 和 Ling 首先在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵 巢中发现 P-gp[ 1] , 其 主要作用是将药物或其它化 学物质排出细胞外 , 防止机体对有害物质的吸收和 介导物质的输出 , 从而保护大脑 、 睾丸 、 胎儿和骨 髓等重要组织和器官 。 作为一种能量依赖性药物外
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中国药事 2011 年第 25 卷第 7 期
作者简介 :闻镍 , 本科 , 主管药师 ;E-mai l :wennie001.001 @126.com 通讯作者 :张双庆 , T el :(010) 67872233-8220 ;E-m ail :zhangshq @hot mai l.com 。 李佐 刚 , Tel :(010) 67872233-8213 ;E-mail :liz g428 @ni cpbp.org.cn
此外 , 中药及中药复方中的 P-g p 抑制剂也逐 渐被人们加以关注 , 丹参 、 蝙蝠葛碱 、 丹皮酚 、 川 芎嗪 、 人参皂甙 Rg 3 、 榄香烯及其衍生物[ 12-13] 、 山 奈酚、 染料木素、 大豆甙元 、 槲寄生 、 纳豆 K2 、 绿茶 、 伞菌 、 橙皮素 、 荔枝草 、 柚皮素 、 缬草 、 银 杏 、 娑罗果、 吴茱萸 、 大黄、 葛根素 、 柴胡、 冰 片 、 升麻 、 川芎 、 丹皮 、 知母 、 薄荷油 、 黄连 、 黄 柏 、 轮环藤碱 、 胡椒碱 、 辣椒素 、 水飞蓟 、 白藜芦
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排泵 , P-gp 通过 A T P 供能 , 将细胞内的药物泵出 细胞外 , 从而降低细胞内药物浓度 , 既是机体生理 状态下的自身防御保护机制 , 也是产生肿瘤 MDR 的主要原因之一 。目前 P-gp 外排作用机制的假说 中 , “疏水性真空清除泵” 的理论得到了较多的认 同[ 2-3] 。 1 P-gp 生理功能 1.1 血脑屏障上的功能 :大多数 P-g p 底物是脂溶 性的 , 理论上应该容易进入脑内 。 然而由于在脑血 管内皮细胞的腔侧面上 P-g p 高度表达 , 促使已进 入细胞内的药物泵回到血液中 , 结果净通透结果显 著降低 。 如在 mdr1a/ mdr1b 基因缺陷小鼠 , 由于 血脑屏障上 P-gp 缺乏 , 导致 P-g p 底物通透性可以 增加 10 和 100 倍 , 药物的毒性和活性显著增加 。 1.2 血睾屏障和血神经屏障 :在许多敏感组织如 睾丸 、 神经中的微血管内 皮细胞上 有 P-gp 表达 , 类似血脑屏障 , 阻止相关物质进入这些敏感组织 。 1.3 胎盘屏障 :P-g p 存在于胎盘合胞体滋养层顶 侧面膜上 。合胞体滋养层构成胎儿-母体屏障 , 交 换必需的营养物质和代谢产物 , 也起着保护作用 。 P-gp 功能类似于血脑屏障 , 防止有毒物质 从母体 进入胎儿 。 如在 P-gp 缺陷或 基因敲除 动物体内 , 阿维菌素 、 地高辛 、 塞喹那韦和紫杉醇通透性增加 10 ～ 20 倍 。 对于多数治疗药物而言 , 在胎 盘上的 低通透性当然是需要的 , 但在有些情况下 , 成为治 疗上的障碍 。 如对于 H IV 治疗 , 希望在婴儿出生 前 , 有一个合适的 “负荷剂量” , 以降低在出生过 程中母-婴 H IV 感染的频率 。 1.4 在肝-胆和肠中的作用 :在肝细胞的胆管侧细 胞膜和肠上皮细胞腔侧面膜上 , 表达丰富的 P-gp , 功能是促进药物 、 毒物从肝细胞进入胆汁和促进药 物从肠上皮细胞进入肠腔 。 肠上皮细胞中 P-gp 分 泌功能成为许多药物吸收差的主要原因之一 。 1.5 肾中 P-g p 也表达于近曲小管的腔侧面 , 也可 能是促进药物从血液侧进入尿中 。然而用 P-gp 敲 除动物模型 , 有些药物显示相反的结果 , 某些药物 在 P-gp 缺陷小鼠中的尿排泄反而高 。 这也可能有 其他原因如 P-gp 缺陷小鼠 , 药物代谢酶活性下调 , 也可能是动物的其他条件变化 , 也可能是肠和胆分 泌作用下降 , 继 发性引起尿排泄增加 。 P-g p 在肾 中的功能还需要进行更深入的研究 。 2 P-gp 的底物