第15章 药物动力学研究进展

• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异
• 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处臵的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。
上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系
当组织的内在清除率很小时，即：Q >> CLint
CL CL int f Q CL int f Q
（机体的表观清除率和内在清除率成正比）
当组织的内在清除率很大时，即：Q << CLint
CL int f Q CL Q (CL int f )
X为进入体内的药物总量；CL为机体的总清除率
全身生理药物动力学模型的建立 • 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、 分布特性等将机体划分成一定的房室数 • 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/ 血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 • 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分 方程组，求解可得相应的药动学参数
(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时，
可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在
清除率：
CL int
CL Q f (Q - CL)
（三）生理药物动力学模型方程
假设：
(1) 药物的分布受到血流速率限制
(2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程
③ 表观分配系数（Kp）
根据稳态血药浓度数据计算Kp值 无代谢和排泄的组织： 有代谢或排泄的组织： 根据药物消除相数据计算Kp值 无代谢和排泄的组织：
Kp Qt Ct Q t C B Vt C t
Kp
Css ,t Css ,B Css , t Css ,B CL int f (1 ) Qt
稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：
dX dX dX ( ) in ( ) out dt dt dt
用清除率来表示:
dX CL C Q C 因为： dt
所以：
CL· Cin
= QCin – QCout
Q为流经该组织的血流量 Cin 为药物进入组织的动脉血药浓度 Cout为药物离开组织的静脉血药浓度 CL为药物在该特定组织中的表观清除率
Kp
有代谢或排泄的组织：
C t (Q t CL int f ) Kp Q t C B Vt C t
根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值
Ct , f Ct ,uf Ct , f Ct fB Kp C B C B , f C B ,uf ft CB, f
（一）优化个体化给药方案
• 根据NONMEM 法估算的药代动力学群体参数以及新 病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等， 利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可 能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对 比修正个体药代动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应（random effects）。
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model）
• 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计 学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型 （NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象 , 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。 例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代 动力学特征。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
若用组织浓度代替血药浓度
设Kp ＝ C组/C血，则有
ni mi Q ji C ji dCi K p ,i ( ) Qi Ci f i ( CLint ) C i i / Vi dt K p , ji j 1 i 1 j i
这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度 Kp表示组织/血液药物浓度分配系数（表观分配系数） ——上式即为基本的生理药物动力学模型方程
可以建立9个微分方程：
Cp dC B ( C B ) Q B / Va dt K p,p
CG dC L int K p,L (QL Q G ) C B K p,L ( )Q G C L Q L f L CL L C L / VL dt K p ,G
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
（六）新药的临床评价
在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学 经典研究方法，存在着一定的局限性。 （1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少 合并用药。
（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功 能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案 的设计与修订至关重要。
• NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开展这类群体的药代 动力学研究。
（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信 息。 • NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异； 直接根据血药浓度数据进行统计分析。
dC M (K p,M C B C M ) Q M / VM dt
…………….
（四）生理药物动力学模型参数
1. 生理解剖学参数
•血液灌注的流量Q
•组织、器官的容积V
2．生化学参数
游离浓度 总浓度
① 药物的游离分数(f)
f
② 内在清除率(CLint)
CL int
QE Q QE f(Q-QE) f(1-E)
第十五章 药物动力学研究进展
第源自文库节
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
传统的临床药动学方法
• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample ） • 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）
（二）组织和器官生理药物动力学模型
• 单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根 据物质平衡原理：
dX dX dX dX ( ) in ( ) out ( ) CL dt dt dt dt
( dX ) in dt
为药物进入组织的速度 为药物离开组织的速度
(
dX ) out dt
(
dX ) CL 为药物在组织内被清除的速度 dt
三、生理药物动力学模型的应用
（一）研究方法的应用和数据处理软件
1. 建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型 膜限速模型
2. 收集参数 生理模型参数:
器官容积、血流速率等可从有关文献查得
生化模型参数:
表观分配系数（Kp） 药物的游离分数（f） 内在清除率（CLint） ——需要通过实验求算
（一）全身生理药物动力学模型
假定:
1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成 2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的
3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡
4. 药物总是从血液循环中被清除到体外 则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：
X CL C( t )dt CL AUC
0
3. 方程求解
选择合适的程序
（二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
上式可进一步表示为：
C in - C out CL Q( ) QE C in
(E表示组织对药物的萃取率)
考虑到游离药物浓度：CL·Cin = Q (Cin - Cout) = CLint·fCout (f为药物的游离分数，CLint为组织的内在清除率)
根据上2式可得：
Cout CLint f Q CL CLint f Cin (Q CLint f)
（二）治疗药物监测
• NONMEM 法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如 抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、 氨基苷类抗生素等。
• Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体 药代动力学参数，收集 1033 对给药速率和平均稳 态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模 型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4 个月中Ｋ m 值逐渐增加， Vmax 则不变，且显示有较 大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢 素的剂量调整。
• 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次， 总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力 学研究。 • 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经 典方法进行药代动力学分析。
二、群体药代动力学在临床的应用
• • • • • • 优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价
O（，y ) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( y f ( , x )) / z ln( z )
n 2 2 2 i 1 i i i i
第二节 生理模型药物动力学
一、概
定义：
述
一种在药物的体内过程、机体的解剖学 特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关 系的模型，简称生理学模型 (physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
生理药物动力学模型的特点
• • • • • • 生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据 难以获得
二、生理药物动力学模型的建立
(4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关
则有：
mi dCi ni Vi (Q ji C ji ) Qi Ci f i ( CLint i ) Ci dt j 1 i 1 j i
Qi和Ci为该室的血流量和流出血中的药物浓度， Qji和Cji为有血流流入i室的j室的血流量和从j室流出血中药物浓度 Vi为第i个生理室的容积 fi为第i室内药物的游离分数，