纳米药物的药代动力学研究进展

越的障碍。ＫＲＥＵＴＥＲ 等［１９］将亮氨酸一脑啡肽类药物 人类健康服务。
Ｄａｌａｒｇｉｎ，装载到表面用聚山梨醇酷 ８０ 修饰的聚氰 基丙烯酸丁酷纳米粒（ｐｏｌｙｂｕｔｙｌｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ， ＰＢＣＡ）
３．２．１ 血脑屏障（ｂｌｏｏｄ－ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ， ＢＢＢ） 是血
总之，随着大量的纳米药物载体从实验室逐步
液与大脑之间由毛细而管内皮细胞构成的结构，毛 进入临床试验，纳米药物的药物动力学的模型将进
细而管连接紧密，一直是药物及基因转运中难以跨 一步的完善，并且将用于指导合理使用纳米药物，为
黏膜起治疗和保护作用，既有利于药物与患处接触， ｓｃｉｅｎｃｅ）公司开发的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射
在局部发挥药效，又可避免因吸收而产生的不良反 混悬液（ ＡＢＲＡＸＡＮＥ）上市，用于治疗转移性乳腺
应。ＡＲＴＩＳＡ 等［９］用证实，相对分子质量在（ ２￣５）× 癌。惠氏公司的西罗莫司和默克公司的阿瑞吡坦
持续（６￣８ｄ），是胰岛素非注射途径最具实用价值的 化蒸发 － 低温固化法” 制备了 Ｂｒｉｊ７８－ ＳＬＮ 和 Ｆ６８－
突破．每人要注射 １￣３ 次胰岛素的糖尿病患者，现在 ＳＬＮ 两种紫杉醇的控释体系，两种紫杉醇 ＳＬＮ 呈圆
不用打针，只需每 ６￣８ ｄ 服用 １ 粒丸药，就可以达到 或卵圆形。粒径分布均匀［前者直径（ １０３．５±２９．２）
２０ ～３０μｍ 减 小 至 ２７０ ｎｍ， 使 药 物 吸 收 加 快 免了首过代谢。纳米粒载体因其超微小体积，可以
（ ｔｍａｘ＝２３．７∶３３．５）。此意味着萘普生纳米粒在局部 直接作用于细胞，通过控制药物与靶基因的持续缓
浓度升高和时间延长，而减少了药物在整个胃内的 慢释放可有效延长作用时间，维持有效的产物浓度，
受体介导途径，主动靶向富集于叶酸受体丰富的肿 坏；可降解的 ＰＡＣＡ－ ＮＰ 所导致的肝脏亚急性毒性
瘤细胞。还可将特异的细胞器定位信号如细胞核定 是可逆的。ＰＡＣＡ－ ＮＰ 降解产物在体外并不介导纳米
位信号（ ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｓ， ＮＬＳ）连接在纳 粒对肝细胞的毒性。其毒性并不介导纳米粒与肝细
米粒表面，可增加纳米粒对细胞核的靶向性，这对于 胞直接作用所致。ＰＡＣＡ－ ＮＰ 的体内降解部位在溶酶
提高携带质粒 ＤＮＡ 纳米粒的基因转染效率意义重 体。与酯酶的作用有关。主要是烷基侧枝链的水解。
大。
其产物为聚氯基丙烯酸和乙醇［２４］，另外少部分降解
３．２ 通过体内各屏障
为甲醛和氰基乙酸醋［２５］。
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈａｎｇｓｈａ， Ｈｕｎａｎ ４１０００８， Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒ ａｃｔ： Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｎａｎｏ－ ｄｒｕｇ－ ｌｏａｄｅｄ ｃａｒｒｉｅｒ ｈａｓ ｍａｄｅ ｆａｓｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ， ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｂｓｏｒｐａｔｉｏｎ， ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖｅｒｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏ－ ｄｒｕｇｓ．
胞产生的酶的作用，往往会降解或失去活性。而且 熟，分为定时，定位，定速三种，常是三种技术相互结
某些药物对胃黏膜有刺激性，尤其对胃溃疡患者，导 合。减小粒度和增加表面积可增加黏膜黏附性，延
致溃疡加重，不能耐受而终止治疗。在纳米化萘普 长胃肠道内输送时间，使生物利用度增加，并且通过
生［１１］实例说明可减少药物对胃部的刺激，将粒径从 胃肠道淋巴样组织的集合淋巴结内 Ｍ 细胞机制，避
３．１ 药物的靶向性 ３．１．１ 被动靶向 即物理化学导向是指利用药物载 体的 ＰＨ 值、热敏及磁性等特点，在外部环境作用下 如外加磁场对病变组织实行靶向治疗。本中心曾经 制备了磁性阿霉素白蛋白纳米粒［１３］，并证明在大鼠 移植性肝肿瘤中的聚集明显增加，磁场的存在使肝 外脏器的相对药物暴露明显降低［１４］。２００２ 年，美国
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中国现代医学杂志
第 １６ 卷
ＦｅＲｘ公司磁导向载体 － 阿霉素（ＭＴＣ－ ＤＯＸ）技术己 产生毒副作用或过早被灭活。用于纳米粒载体研究
通过美国 ＦＤＡ 认证，主要用于肝细胞癌的治疗，井 的生物可降解聚合物，聚乳酸（ＰＬＡ）是目前使用最多
在随后的“ 分了靶向和癌症治疗”年会上报道肝靶 的纳米材料之一，它在体内外的降解受其共聚物单
径因其方便无损伤得到发展。药物经皮吸收受皮肤 解与比表面积有关，粒子越小，比表面积越大，溶解
的渗透性，药物的分子大小的影响。脂质体是一种 性能就好，能大大提高药物的生物利用度。目前美
透皮吸收促进剂［７，８］，其作用于局部皮肤创伤或病变、 国 ＦＤＡ 已 批 准 美 国 生 命 科 学（ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ－
第 １６ 卷第 ７ 期 ２００６ 年 ４ 月
中国现代医学杂志 Ｃｈｉｎａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｖｏｌ． １６ Ｎｏ． ７ Ａｐｒ． ２００６
文章编号： １００５－ ８９８（２ ２００６）０７－ １０２８－ ０４
纳米药物的药代动力学研究进展
·综述·
张阳德 １，赵志坚 １，张浩伟 ２，张彦琼 ３
２、３ 倍，而且维持时间较长即使为较低浓度，也能产 出速率限制的生物利用度。其绝对生物利用度是静
生非常好的疗效。 脉注射的（ ８２．３±１０．１）％。
提高药物在胃的稳定及减少刺激：某些药物由 ２．２ 改变药物吸收
于胃肠道的 ＰＨ 值或者消化道中的细菌及其内皮细 ２．２．１ 控释制剂 控缓释制剂技术的理论已较成
１０４ 的单克隆抗体豆磷脂脂质体能很快进入皮肤深 （ ＥＭＥＮＤ） 固体颗粒纳米混悬剂制剂亦已经上市。
层，而这种抗体的水溶液不能渗透皮肤同时，梅云南 在对狗药物动力学试验中，粒度为 １６９ ｎｍ 纳米的达
等［１０］用雷公藤内酯固体脂质纳米粒制剂透皮给药被 那唑混悬剂与该药 １０μｍ 普通混悬剂比较表明，
（ １ ．中国卫生部肝胆肠外科研究中心，湖南 长沙 ４１ ０００８；２．美国加州医疗中心， 加利弗尼亚州 文图拉 ＣＡ９３００３；３．中南大学生物医学工程研究院，湖南 长沙 ４１ ０００８）
摘要：纳米药物载体在近年研究已取得飞跃的发展。该文从药物代谢动力学的角度综述了纳米药物的吸
收、分布和转化的研究进展。
向治疗肝细胞癌的Ⅰ／Ⅱ临床试验结果［１５］。
体的比例、分了质量、粒了大小及降解环境 ｐＨ 值、
３．１．２ 主动靶向 利用抗体、细胞膜表面受体或特 离了强度、表面电荷等的影响。ＰＬＡ 在体内有较好
定基因片段的专一性作用，将配体结合在载体上，与 的生物相容性，在体内降解是非酶与酶解共同作
靶细胞表面的识别受体发生特异性结合，从而实现 药物或基因的靶向转运［１６，１７］。张良列等［１８］成功制备了 叶酸偶联白蛋白纳米粒，并选用人卵巢癌 ＳＫＯＶ ３
用，分解成乳酸，再经下梭酸循环代谢生成 ＣＯ２ 和 Ｈ２Ｏ［２２］。ＦＥＲＮＡＮＤＥＺ－ ＵＲＲＵＳＵＮＯ［２３］以反映肝脏炎 症和破坏更为敏感的指标－ 糖代谢和蛋白代谢为指
细胞作为模型细胞，探讨了其体外肿瘤细胞靶向性． 标．连续给子 ＰＡＣＡ－ ＮＰ ２ 周。总剂量达 ２００ ｍｇ／ｋｇ。
证实了叶酸偶联白蛋白纳米粒可通过细胞膜上叶酸 结果发现：ＰＡＣＡ－ ＮＰ 可诱导肝脏的炎症反应和破
Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄｓ： ｎａｎｏ－ ｄｒｕｇ； ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
本文就国内近年来纳米药物药动学研究的动向 及成果加以概述。
１ 纳米药物药代动力学的研究方法
纳米药代动力学的研究方法与化学药品的药代 动力学研究没有本质区别，其方法分为血药浓度法 和生物效应法。 １．１ 血药浓度法
血药浓度法是药动学研究的经典方法，主要研 究纳米药物中有效成分明确者，也是计算药代动力 学最常用最准确的一种方法。常采用分光光度法、 原子吸收光谱法、薄层层析法、薄层扫描法、高效液 相色谱法、气相色谱法、放射性同位素法和放射性免 疫法等方法进行测定。如张阳德等［１］利用荧光分光 光度法建立了半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒在 大鼠体的研究。刘炜等［２］建立高效液相色谱法测定 小鼠血浆中丝裂霉素 Ｃ 聚氰基丙烯酸正丁酯磁性 纳米球浓度的方法。
收稿日期：２００６－ ０１－ ２０
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第７期
张阳德，等：纳米药物的药代动力学研究进展
２ 纳米药物的吸收
药时间长达 １０ ｄ。
２．２．２ 改变药物吸收方式 透皮吸收给药：今年来 ２．１ 增大药物溶解度
皮肤给药不仅仅用于局部给药，作为全身给药的途 根据 Ｎｏｙｅｓ－ Ｗｈｉｔｎｅｙ 溶出公式，可知药物的溶
网状内皮系统吞噬而激话机体的自动免疫功能，并 Ｃｍａｘ 高（ ３．０１ ∶０．２０μｇ／ｍＬ）， 药 时 曲 线 下 面 积
改变包封药物的体内分布以恒定速率在靶向部位释 （ ＡＵＣ）大（ １６．５∶１．０·ｇ．ｈ／ｍＬ）。纳米混悬剂的生物
放，抑制水肿活性的血药浓度比游离药物浓度要高 利用度与环糊精溶液制剂相近，说明前者克服了溶
降糖效果。 ｎｍ。 后 者（ ２２０ ±９８）ｎｍ］， 体 外 释 放 研 究 表 明
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｆ１８ 紫杉醇释放缓慢。符合零级释放。２４ｈ ３ 药物分布
释放 ２０％，Ｂｒｉｊ７８ 紫杉醇则呈一级释放。速度慢于 前者，２４ ｈ 仅释放 ７％；两种 ＳＬＮ 控释紫杉醇在小鼠 体内消除半哀期均明显长于泰素（ ｔ１／２ 为 １．３６ ｈ）， Ｆ６８－ ＳＬＮ 紫杉醇的（ ｔ１／２ 达 １０．０６ ｈ）。皮洪琼等［６］人 研究注射用生物可降解胰岛素纳米微球的数据显示 聚乳酸 ／ 聚乙二醇 ／ 聚乳酸制成的三嵌段共聚物 ＰＥＬＡ 胰岛素纳米微球（ ＩＮＳ－ ＮＰ）样品一次体外释
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１．２ 生物效应法 纳米中药复方成分复杂，干扰因素多，难以用常
规的血药浓度的方法测定其药代参数。８０ 年代产生 了以药效为指标进行药代动力学研究的的理论和方 法。 １．２．１ 药理效应法 药理效应法是以药物的效应强 度，包括量效关系，时效关系为基础的研究药代动力 学的方法。目前，该法已越来越广泛地用于纳米中 药及其复方，尤其是有效成分不明的中草药药代动 力学研究。薛焰等［３］用药理效应法测定药动学，比较 了超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数。 １．２．２ 微生物指标法 其原理主要是含有试验菌株 的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与 抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌 株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药代动 力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。 如陈鹏，毛天球等［４］以抑菌效应为指标，测定纳米羟 基磷灰石复合胶原材料药动学参数。
潴留时间，减少了对整个胃部刺激。这些作用主要 并可提高基因转染效率和转染产物的生物利用度。
是加快了药物溶出速率，继而增加了溶出表面积。 因而在保证疗效的前提下，可减少给药剂量，减轻或
ＤＡＲＡＧＥ ［１２］ 将胰岛素制成聚氰基丙烯酸异酯纳米 避免毒副反应，并可提高药物及基因的稳定性，形成
囊，以 ５０ 国际单位 ／ｋｇ 为计录，用于临床，降糖效果 较高的局部浓度。ＣＨＥＮ 等［５］以硬脂酸为基质用“ 乳
关键词： 纳米药物；药代动力学
中图分类号： Ｒ ３１８
文献标识码： Ａ
Ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈａｒ ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｏｆ ｎａｎｏ－ ｄｒ ｕｇ
ＺＨＡＮＧ Ｙａｎｇ－ ｄｅ１， ＺＨＡＯ Ｚｈｉ－ ｊｉａｎ１， ＺＨＡＮＧ Ｈａｏ－ ｗｅｉ２， ＺＨＡＮＧ Ｙａｎ－ ｑｉｏｎｇ３ （１．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ＆ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｃｈａｎｇｓｈａ， Ｈｕｎａｎ ４１０００８， Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ； ２． Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＣＡ９３００３， ＵＳＡ； ３． Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ