姜黄素及其代谢物的研究进展

姜黄（Ctlrcuma Longa L.）是一种多年生的草本植物，在亚洲的热带地区广为栽培，其根茎广泛用于食品上色和调味剂，其粉末称之为姜黄根粉，也作为医用。

印度传统医学认为，姜黄根粉的作用按现代医学术语来说，可以用于治疗胆疾患、厌食、鼻炎、咳嗽、糖尿病、肝疾患、风湿病和鼻塞炎。

在中国的传统医学中，姜黄用于与腹痛、黄疽等相关联疾病的治疗。

对姜黄的药理学研究表明，姜黄具有多方面药理作用、如抗炎、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤、抗微生物等作用，并对心血管系统，消化系统有作用。

对于以上作用已有报道。

作为姜黄的主要活性成分的姜黄素（curcumin）已成为研究热点，涉及的研究领域越来越广泛，现将最近姜黄素生理作用的分子生物学方面的研究综述如下。

细胞凋亡
细胞凋亡（apoptosis）是指一种在形态学上不同于细胞坏死（necrosis）的细胞死亡过程。

细胞凋亡是细胞发育中的必然转归，每一种生物都有各自的寿龄，每种细胞也有不同的寿龄。

而凋亡过程的运转失灵，又是不少疾病的发病根本内在原因，例如老年性疾病、肿瘤等，都与细胞凋亡的失调有关。

与凋亡有关的基因及表达产物，已经发现不少，其中C myc，bo12，bax等，都是癌基因或者抑癌基因。

Hossain等发现，对姜黄素敏感的c-jun－N端激酶可以抑制NaAsO2引起的caspase活化，从而抑制NaAsO2引发的细胞凋亡。

IsHIKAwA等对培养基因内肾小球系膜细胞的凋亡进行研究时发现，提前给予JNK－C－Jun／Ap－1抑制剂姜黄素，可以减弱由H2 O2诱发的凋亡。

NGF（Nerve growth factor）是一种抗凋亡因子，在成骨细胞的存活过程中起到了非常重要的作用。

姜黄素通过抑制激活蛋白（Ap－1），从而抑制了由细胞素激活的HGF的表达。

Xu等发现，姜黄素可以阻抑JNK 的活化，但仅能延迟异氰酸酯诱导的人类白血病HL60细胞的凋亡。

（JNK路径仅在凋亡过程中起辅助作用）。

Derai等把对雄激素敏感的LNcaP细胞株和对雄激素不敏感的PC-3细胞株分别培养于5～50mmol·L-1浓度的姜黄素中，对其内皮生长因子受体和内皮生长因子受体酪氨激活性进
行分析后发现，姜黄素可诱导雄激素依赖型和不依赖型的前列腺癌细胞的细胞凋亡。

可见，姜黄素干扰前列腺癌细胞的信号转导途径，并阻止其发展到其激素抗拒期。

Ozaki等在研究姜黄素对破骨细胞的凋亡时发现姜黄素可以显著地抑制破骨细胞的骨
重吸收，促进破骨细胞的细胞凋亡，但这一结果与给药剂量和治疗时间相关。

Mahmoud等报道，口服给以C57BL／6j－Min／+小鼠姜黄素，增加了其肠上皮细胞的细胞凋亡和增生，从而防止肠道肿瘤的发生。

Churchill等随后发现，此类实验动物在给予姜黄素治疗后，其黏膜CD4＋T细胞和B细胞有所增加，提示姜黄素调节了其免疫功能。

基因表达
真核生物的转录
许多人类疾病的发生机制，包括肿瘤，都与真核转录因子，核因子-κB（NF－κB）和Ap－1有关。

这些转录因子可由许多外部刺激素刺激而活化，如肿瘤引发剂、佛波酯（TPA）肿瘤坏死因子，活性氧物质等。

Surh等发现，在ICR鼠背侧皮肤上应用TPA，可观察到显著的表皮内NF-κB和AP－1活化；先给予姜黄素，再给予TPA，可对培养基上由TPA引起的人类早幼粒细胞白血病（HL -60）细胞的NF－κB和AP－1的活化产生强烈的抑制作用。

众所周知，NO（Nitric Oxide）在炎症和癌发生的不同阶段都有重要作用。

Pan等研究姜黄素及其代谢产物四氢姜黄素（tetrahydrocurcmin）、六氢姜黄素（hexabydrocur cum in）和八氢姜黄素（octahydrocurcumin），对于NO合酶（NOS）在RAW2647细胞中由脂多糖（LPS）诱发的诱导作用的抑制作用时，以Westem印迹法和Northem印迹分析方法发现，姜黄素可以极大地降低在LPS激活的巨噬细胞中 iNOS的130×103蛋白和4.5κbmRNA水平；另外，姜黄素还可阻断核因子-κB（NF－κB）与iNOS的结合；姜黄素同时还抑制了由LPS
诱导产生的抑制-κB激酶-1（IKK1）和抑制-κB 激酶-2（IKK2）的活性。

由此可知，麦黄素通过抑IKK活性而减低NF－κB活化，从而产生其抗炎、抗肿瘤活性。

Jones等在鼠单侧输尿管梗阻模型中发现，以姜黄素治疗可以增加氧化性基因HO-1的表达，从而有利于肾脏保护。

Mahmoud等发现口服给予Min／＋小鼠姜黄素可以降低其肠上皮细胞中癌基因β-catenin的表达。

癌基因和抗癌基因
癌基因与抗癌基因的主要生理功能是调节细胞的增殖与分化，其结构与表达的异常是细胞癌变的重要分子学基础。

目前有关癌基因的研究已经不仅局限于肿瘤学，而且对探索正常细胞的增殖分化和细胞内信息传递也有重要意义。

曾有报道，外用姜黄素可抑制TPA引起的c－fos，c-Jun 和c-myG基因在鼠皮肤的表达。

Limtrakul等发现口服 0.2％或0.1％姜黄素均可显著抑制DMBA或TPA引起的 ras，f os基因在鼠皮肤的表达。

COP9 sigalosome（CSN）可将人类p53磷酰化为Ubiqui tis-26s，文献报道，姜黄素抑制CSN激酶，并阻断网状细胞中依赖B6的P53的降解。

作者还发现，在HeLa细胞和 MC F-7细胞中，姜黄素可引起内源性p53的蓄积。

Chuang等发现给小鼠以200或600mg·kg-1剂量的姜黄素可以显著抑制二甲基亚硝胺（D EN）诱导的肝炎和细胞增生。

免疫印迹分析表明，姜黄素可以强烈抑制鼠肝组织中DEN诱导的癌基因p21（ras）和p53的表达，亦发现姜黄素可抑制DEN诱导的NF－κB的增加，但未能影响到DEN诱导的c-Jun和c-fos的表达。

Matsuguchi发现，预先给予高浓度的姜黄素可以阻断LPS引发的TLR2mRNAA的诱导。

化学预防作用
经Ramsewak等测定，100mg·mL-1的姜黄素Ⅰ－Ⅲ对脂质体过氧化反应的抑制分别为5 8％，40％和22％。

Nishizono等发现，天然抗氧剂姜黄素对于自由基引发物的致糖尿病作用有阻抑作用。

Ushida等在研究姜黄素对由NMBA（N-nitrosomethy benzyamine）引发的雄鼠食管瘤初始及发展阶段的影响时发现，饲喂含0.05％姜黄素的饲料即可影响食管癌的起始及发展，并认为是与姜黄素抑制NMBA引起的食管上皮细胞异常增生有关。

有报道称姜黄素可以抑制化学致癌剂苯并吡活化的 EROD和MROD，阻断其在体内的代谢，从而产生化学预防作用。

Xu等报道，姜黄素通过c-Jun N端激酶信号通路阻断了异硫氰酸苯乙酯的细胞毒性。

从化学结构上讲，姜黄素含有两个亲电的α，β-不饱和羰基，可与亲核性化合物，如谷胱甘肽（GSH）反应，Awasthi 等对姜黄素与GSH的反应时行了研究，发现生成了姜黄素单一和双-GSK的加成产物。

Elattar等在体外研究发现，0.1～10.0mmol·L-1的姜黄素即可以对人类口腔鳞状癌细胞株（SCC-25）的细胞生长和DNA的合成产生抑制。

Inao等研究姜黄素对鼠乳腺癌发生的防护作用时发现，给以含1％姜黄素饲料的雌性鼠经60Co照射后的肿瘤发生机率和腺癌的比例均比对照组要低。

因而提示姜黄素在由放射线诱发的乳腺肿瘤发生的初始阶段具有化学预防作用。

Shorma等发现姜黄素可以保护微生物的质粒DNA，防止其在γ-射线作用下降解。

有研究表明，姜黄素可以抑制由成纤维细胞诱导的角膜血管的再生。

另外，Mohan等发现，姜黄素可以作用于成纤维细胞生长因子-2（PGF-2）引发的血管再生的信号路径，抑制了血管再生过程中明胶酶B基因的表达。

由此可见，姜黄素抗肿瘤机制中，抑制血管再生也是一个方面。

作用机制研究
有研究发现姜黄素的氧合过程受到大豆脂肪氧合酶 L1的催化。

此过程中，姜黄素是脂肪氧合酶的底物。

Skrozypczak-jankun等将姜黄素作为大豆脂肪氧合酶L3底物进行研究时，利用X射线衍射和MS服发现，在L3催化位点附近有姜黄素的不正常的降解产物4-hyd roxyperoxy-2- methoxyphenol。

Khopde等发现在大鼠肝脏中四氢姜黄素（THC）通过与羟基自由基和叠氮自由基反应，抑制了由放射线诱导的质脂过氧化反应。

由此可见THC抗氧化作用的机制与其清除自由基有密切关联。

姜黄素（curcumin）是一类多效的天然活性物质，由于人们对它的兴趣及期望所致，对姜黄素的研究目前已经深入到了分子生物学水平，现代分子生物学的各种技术和研究思路正在充分地应用到这一过程中，对于姜黄素来说，人们关注较多的是它对癌基因和抑癌基因的作用，以及对癌症和化学诱癌剂的化学预防作用。

其作用机制，从分子生物学角度来讲，主要是作用于酶的活性、信使物质等，从而对信号转导过程产生影响。

另外，对于体内损伤性活性物质的直接清除作用，也有其特色。

尽管对于姜黄素的研究已经广泛深入地开展，但用于解释其"多效性"还略显不足。

对于姜黄素的进一步研究希望让人们获得更为直接全面的认识，充分有效地利用这一自然资源。