四环类抗生素

第一节
四环类抗生素理化性质
H3C R1 H H H N OH CONH2 OH O OH OH O CH3
一、结构和物理性质。
R HO
1.发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm~350nm 1.发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm~350nm 2.功能团：二甲胺基（pKa=7.5）,酚羟基（pKa=6.5），三羰基甲烷系统（ pKa =3.3）， 2.功能团：二甲胺基（pK =7.5） 酚羟基（pK =6.5），三羰基甲烷系统 =3.3）， PI=5.4酰胺基。 PI=5.4酰胺基。 3.溶介度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶解，过剩的酸能防止水解。PH=4.5~7.2时难 3.溶介度：4 PH＞ 时，可得高浓度水溶解，过剩的酸能防止水解。PH=4.5~7.2时难 溶于水。 4.稳定性：固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC外，均 4.稳定性：固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC外，均 不稳定。对氧化剂包括空气中的O 不稳定。对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。 5.旋光性. 5.旋光性.
R H3C R1 OH H H H N OH CONH2 OH O M O OH O
9
CH3
5、荧光反应： 四环素类抗生素在紫外光下都能产生荧光。这个性质可用于 纸上层析和薄层层析中的斑点显色; 纸上层析和薄层层析中的斑点显色; 6、氧化降解： 接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物。久贮颜色更深。
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3
四环类抗生素开发历程
H3C CH3 H H
N
CH3 OH
H3C HO CH3 H H
N
CH3
NH2
OH NH2 OH OH O OH O O
OH OH O OH O O
Doxycycline：多西环素;强力霉素;脱氧土霉素；Minocycline：美满霉素；4 Tigecycline：泰格环素。 泰格环素。
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综上所述： 1、四环类抗生素，四个环是整个生物活性所必需； 2、A环上的基本基团不能更动； 3、要求有A环上的三羰基甲烷系统和BCD的酚酮系统，且它们 、要求有A环上的三羰基甲烷系统和BCD的酚酮系统，且它们 之间插入12 之间插入12a-羟基； 4、C4、C4a、C5a和C12a有合适的构型； 5、存在具有合适的pKa值的三个不同离子群，4位的pKa9.7；A 、存在具有合适的pKa值的三个不同离子群，4 pKa9.7；
R
H3C H H H OH N
CH3
OH CONH2
OH
O
OH
O
11
1、2－位上化学改造 与母体相比，C 与母体相比，C－2位上所有衍生物都没有活性或活性很低，氢吡四环 素有活性是因为在水中它可以转化为原来的四环素。因此对生物活性 来讲，羰酰氨基是非常重要的，所以C2位上不可能进行多大的改变。 来讲，羰酰氨基是非常重要的，所以C2位上不可能进行多大的改变。 2、4－位上的化学改造 C－4位上所进行的化学改造，没有得到任何有价值的化合物。4－位 位上所进行的化学改造，没有得到任何有价值的化合物。4 差向异构体活性很低，二甲胺基基团（pKa=9.3）也相当重要，氨基 差向异构体活性很低，二甲胺基基团（pKa=9.3）也相当重要，氨基 上没有取代基或取代基被其他化合物取代，几乎都没有活性。 3、C－5位上的化学改造 5位上最有意义的衍生物是5，5a－双脱氢－6－差向土霉素。不论在 位上最有意义的衍生物是5 5a－双脱氢－6 体内或体外都有意想不到的高活性，说明C5位对生物活性来说不是非 体内或体外都有意想不到的高活性，说明C5位对生物活性来说不是非 常关键的位置。 4、5a位的化学改造 5a位的化学改造 对抗菌活性来说，5a位不是十分关键的部位，天然的四环素仍然是最 对抗菌活性来说，5a位不是十分关键的部位，天然的四环素仍然是最 好的化合物
第 5章
R HO
四环类抗生素
H3C R1 H R2 H H N OH NH2 OH CH3
OH O 1四环素：C22H24N2O8； 四环素：C
2土霉素：C22H24N2O9； 土霉素：C 3金霉素：C22H23ClN2O8; 金霉素：C
OH O O R=R2=H, R1=CH3
R=H, R=Cl, R1=CH3, R1=CH3, R2=OH R2=H R2=H
1
4去甲基金霉素：C21H21N2O8; R=Cl, R1=H, 去甲基金霉素：C
第5章 四环类抗生素
概述： 概述： 发现： 发现： 1948年发现 1948年发现chlortetracycline ；1950年发现oxytetracycline 。 年发现chlortetracycline 1950年发现 年发现oxytetracycline 1953年发现 1953年发现tetracycline 年发现tetracycline 60年代~70年代，研究开发了半合成四环类：甲烯土霉素、强力霉素和 60年代 年代~70年代 研究开发了半合成四环类：甲烯土霉素、 年代， 二甲胺四环素等。 二甲胺四环素等。 四环素药理： 四环素药理： 四环类早期主要用于治疗对耐青霉素菌引起的感染有相当的疗效。本类抗 四环类早期主要用于治疗对耐青霉素菌引起的感染有相当的疗效。 生素， 及立克次氏体和大病毒有抑制作用。主要优点是： 生素，对G+和 G-及立克次氏体和大病毒有抑制作用。主要优点是：抗菌 谱广、吸收好、副作用小、价格低廉、不引起过敏反应。 谱广、吸收好、副作用小、价格低廉、不引起过敏反应。 但又可能引起严重的胃肠道反应和呕吐等。 但又可能引起严重的胃肠道反应和呕吐等。 土霉素治“猪瘟” 土霉素治“猪瘟”及“猪喘气症”的疗效远比四环类为好。 猪喘气症”的疗效远比四环类为好。 从土霉素又可合成强力霉素和甲烯土霉素。 从土霉素又可合成强力霉素和甲烯土霉素。 由去甲基金霉素合成二甲胺四环素最经济方便。 由去甲基金霉素合成二甲胺四环素最经济方便。二甲胺四环素目前是四环 类中评价最好的一种药。 类中评价最好的一种药。
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化学结构与主要品种
R1
2
R
R3 H
R
4
N H
CH3 CH3 OH NHR5
OH OH O OH O
O
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通用名 天 金霉素 然 (Chlortetracycline)
R1 Cl
R2 OH
R3 CH3 CH3 CH3 H CH3
H OH 土霉素 (Oxytetracycline) H OH 四环素 (Tetracycline) Cl OH 去甲基金霉素 (Demethylchlor(Demethylchlortetracycline) H H 多西环素* 半 多西环素* 合 (doxycycline) 成 美他环素(甲烯土 H =CH 美他环素( 霉素)(metacycline) 霉素)(metacycline) H N(CH3)2 米诺环素** 米诺环素** (minocycline)
>Ca
2+
>Co
>Mn
2+
> Mg
2+
，其中以Ca―Mg复盐溶解度较低。 ，其中以Ca―Mg复盐溶解度较低。
β （2） -2酮系统为酸性基团，沉淀应在pH8.5～9.0中进行。这是提取的 酮系统为酸性基团，沉淀应在pH8.5～9.0中进行。这是提取的
重要依据之一；Ca―Mg复盐在醇（低级醇）中的溶解度。随着CaCl 重要依据之一；Ca―Mg复盐在醇（低级醇）中的溶解度。随着CaCl2 浓度的增加而增加，而其盐酸盐则随CaCl 浓度的增加而增加，而其盐酸盐则随CaCl2浓度的增加而减少。这是由 碱制备盐酸盐的最佳方法. 碱制备盐酸盐的最佳方法. （3）四环素能与尿素形成等当量复合物。属四环素的特异性反应
第二节
四环素抗生素化学改造
1981年，Valcavi（1981年）就改造比较成功的衍 1981年，Valcavi（1981年）就改造比较成功的衍 生物做了系统的综述。下图箭头表示可以得到相应 衍生物的部位。C3、C4a、C8和C10至今未作任何 衍生物的部位。C3、C4a、C8和C10至今未作任何 改动。其情况简述如下：
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5、6位上化学改造： 6位改造有意义的化合物为6－去甲基金霉素（发酵法得到），甲烯土霉素，强 位改造有意义的化合物为6 力土霉素均为改造6位而得到的临床有用的化合物。6－脱氧－6 力土霉素均为改造6位而得到的临床有用的化合物。6－脱氧－6脱甲基四环素 是保留完整抗菌活性和药理学性质的最简单的四环素。 6、7位和9位上的化学改造： 位和9 这一组中最重要的化合物是二甲胺四环素，它保持广谱的特点，且对四环素的 许多耐药金葡菌有活性，一般7位化学改造后的活性比9 许多耐药金葡菌有活性，一般7位化学改造后的活性比9位改造的活性高。 7、11a-卤素衍生物： 11a一般地讲，对 B-C-D环发色团的改动会使活性降低或消失，因此11a位的取 环发色团的改动会使活性降低或消失，因此11a位的取 代会使抗生素失活。各种衍生物在体外活性弱，在体内活性好，是因为在体内 转化成母体化合物。
H3C R R1 OH H H N CH3 H OH CONH2 OH O OH OH O
7
R
H3C R1wk.baidu.comOH H H H N
CH3
OH CONH2 OH O OH OH O
3. 碱性下降介反应：PH＞8时，C环打开。转化 碱性下降介反应：PH＞ 时，C 成无活性异构化合物：
H3C R1 OH H H H N OH CONH2 OH O OH OH O OH O O OH O CH3 H3 C CH3 H O H H N OH CONH2 OH CH3 O
环pKa3.3； C10、C11和C12酚双酮pKa=7.5。 pKa3.3； 酚双酮pKa=7.5。
6-脱氧-6-脱甲基四环素是体内活性最起码的结构要求，位 脱氧于上半部的功能团在一定范围内可以改动而不丢失抗菌活 性，其它部分的改动显著地降低活性或没有活性。4 性，其它部分的改动显著地降低活性或没有活性。4-脱氨 衍生物仅有很弱的抗G 衍生物仅有很弱的抗G+活力。
R
R1
OH HH
H3C H H N
CH3
R
CH3
H3C H H H N
CH3
OH CONH2 OH O OH OH O OH OH OH OH O
OH CONH2
6
2、差向化合物：（PH=2~6） 、差向化合物：（PH=2~6） A、4位不对称炭原子发生差向异构化。 B、差向异构化后，生物活性大大降低。PH＜2或PH＞9时差向化速度很小。 、差向异构化后，生物活性大大降低。PH＜ PH＞ C、阴离子存在，特别是高价有机酸，差向化速度增加很快。无机酸、各磷酸 （硫酸除外），也会使差向化速度增大。（估计是价数越高，空间排斥 影响越大。因此差向化越快）。 D、差向化后在酸碱中都很稳定，比旋度负值较大，水中溶介度也较大，但水 溶液在紫外光中吸收度较低。
2
四环素类抗生素(Tetracyclines)是分子中含有四个骈联环（其中一 个是苯环）并带有黄颜色的一类广谱抗生素的总称，对各种G(+)细菌、 除铜绿色假单胞菌以外的G(−)细菌、螺旋体、枝原体、立克次氏体和衣 原体都有很好的抗菌活性。 这类抗生素可与敏感菌的70S核蛋白体的30S亚基结合，从而抑制其蛋白 质合成。 长期使用四环素类抗生素易诱发细菌产生抗药性，目前绝大多数大肠 杆菌和痢疾杆菌，半数以上金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等均呈现 抗药性，因而主要用于枝原体、立克次氏体和衣原体感染症。 四环素类抗生素的急性毒性很低，但副作用较多，有胃肠道障碍、过 敏、诱发机会感染和维生素缺乏、肝障碍、粒状白细胞减少等。另外，对 胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育障碍和齿色素沉积，故孕妇和婴幼儿 禁用。 含Ca、Mg、Al、Fe的食物和药物可与四环素类抗生素形成鳌合物，从而 降低其口服吸收率。
R
R
CH2COOH CH3 COOH
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4、形成螯合物：
（1）与很多高价金属离子（ⅡA ，ⅢB）形成螯合物。螯合物的位置是11， ）与很多高价金属离子（Ⅱ ）形成螯合物。螯合物的位置是11， 12b-二酮系统。螯合物的稳定性次序为：Fe 12b-二酮系统。螯合物的稳定性次序为：Fe
2+ 3+
>Al
3+
5
二. 化学性质
1、脱水化合物：PH＜2 、脱水化合物：PH＜ A、脱水四环素：5α-6形成双键→C环芳化。 、脱水四环素：5α- 形成双键→ B、脱水四环类抗生素活性很低，色泽较深，在酸碱性溶液中都稳定。 C、去甲基金霉素因不含叔羟基，仅含仲羟基，在酸溶液中稳定，脱水需要 强烈条件下进行。可用于测定四环素和金霉素。