钙通道阻滞剂

更令人担忧的是，中国人群高血压知晓率仅为 30.2%。 随着当今社会人民生活节奏迅速加快、体力劳动 日益减少、饮食结构愈加趋于高热、高脂化，高 血压患者人数明显上升的趋势将在很长一段时间 内继续。 在中国，最重要的是对全社会进行健康教育，提 高公众对高血压等慢性病的知晓率，尤其要把对 医生的教育与对公众的教育进行有效结合。

二氢吡啶类药物的研究方向
更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流 量

--如冠状血管，脑血管
减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用

其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂
尼莫地平 C4为手性碳，药品 为消旋体。作用于脑血管平 滑肌，治疗缺血性脑血管疾 病，开辟了脑血管疾病有效 的新钙通道阻滞剂。
尼卡地平 第二代DHP，选 择性作用于脑血管，称为 脑血管扩张药，用于脑供 血不足和老年痴呆。
氨氯地平
尼索地平
• 氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛， t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢， 但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。 • 尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛， 作用迅速。

合成

对称结构
Nifedipine理化性质

光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
Nifedipine体内代谢

口服经胃肠道吸收完全
--1~2h内达到血药浓度最大峰值
有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
二氢吡啶类药物的特点
特异性高 扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。
合成
理化性质

稳定性良好
--在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不 变


甲醇溶液，经紫外线照射2h降解50% 含叔胺基，水溶液加硫氰酸铬铵，生成淡红色 沉淀。
维拉帕米的体内代谢
口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： －N-去烷基，以及 N-去甲基生成仲胺、伯胺 化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的 活性； －O-去甲基成为无活性代谢物； －半衰期为4~8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。
底物 氢键 活性部位
范德华力相互作用 苯核 离子 键
O H L-丝氨酸
酶
CO2
L-半胱氨酸
酶的催化机理
亲核试剂或酸/碱催化剂：氨基酸 诱导适合： 酶的活性位点改变其形状以便 适合底物的要求，结合力最强。

底物 苯核 诱导适合 底物 苯核
S E
OH
丝氨酸
CO2
天冬氨酸
OH
丝氨酸
CO2
天冬氨酸
S E
活性部位 诱导适合 E E 活性部位不能被识别
变构位点 抑制剂
S
P
P'
P"
P'"
E 抑制
药物设计： 当最终产物P”’很多时，变构位点被占据， 因此切断了酶和生物合成途径。因此，最 终的生物合成产物可以被当作一种先导化 合物，来设计与变构位点结合的抑制剂。


高血压既是一种独立的慢性病，又是导致脑卒 中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要 危险因素。 每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元， 其中用于高血压的医疗费达366亿元。临床研 究表明，平均降低收缩 压10mmHg、舒张压 5mmHg，脑卒中发生危险下降40%~50%，冠 心病发生危险下降15%~20%， 心力衰竭发生 危险减少50%。降低高血压患者的血压水平， 对预防心脑血管病具有十分重 要的作用。
化学信使 键合部位
细胞膜 细胞
受体
诱导适合 细胞
受体
离去 细胞
受体
信使
神经
信号 神经递质释放
神经 神经递质键合
神经
突出间隙
诱导适合
细胞膜 靶细胞
受体
细胞膜 靶细胞
受体
细胞膜 靶细胞
受体
信使
化学信使可以分为神经递质和激素两种。 神经传递：乙酰胆碱、去甲肾、多巴胺和5羟色胺。 激动剂（药物）：拟天然信使。拮抗剂（药 物） ：与受体结合，但不激活受体。
普尼拉名类
－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等
F
N N H
F
N N H
H H N H
桂利嗪
氟桂利嗪
普尼拉名
主要学习内容
重点药物 --硝苯地平 --维拉帕米 离子通道药物 --阻滞剂和开放剂 钙通道阻滞剂分类

药物的作用靶点
受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类
第二节 钙通道阻滞剂 Calcium channel blockers
高血压目前状况

近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人 口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病 走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根 治高血压，此病一旦患 上将伴随终身并引起很多 其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球 各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血 管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年 的28.8% 上升至2002年的36.0%，高血压正严 重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的 特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场 潜力。
一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂
硝苯地平 Nifedipine (代表药物）
• 降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～ 40％，主要为踝部水肿； • 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动 脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效， 也用作降压药。
发现
1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 --吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH 的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物
2005年wk.baidu.com
74.08 14.22%
2006年
76.3 3.00%
2007年
84.5 10.75%
多高才算高血压？

中国高血压联盟参考WHO的高血压处理指南， 将高血压定义为:未服抗高血压药物的情况下， 收缩压(SBP)≥140mmHg和舒张压(DBP) ≥90mmHg。 2005年«中国高血压指南»将血压 120~139/80~ 89mmHg定义为正常高 值血压，美国JNC7将其定义为高血压前期， 均指出对这类人群应给予生活方式干预，以 免进展为高血压。
硝苯地平的空间结构

X-射线晶体学研究结果
激活开放钙通道的二氢吡啶类
Bayk8644、PN202791和CGP28392等 化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 S-体是钙通道的激活剂，R-体则是阻滞剂

二、苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂
地尔硫䓬
•用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞 痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和 明显副作用。 •治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100％， 后者78％。
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
1,4-二氢吡啶环 是 必需结构，吡啶或 六氢吡啶环则无活 性，1位N不被取 代为佳。 若C4有手性，立体结构 有选择作用。 4位取代苯基上邻、间 位有吸电子基团时活性 较佳。 2,6-位取代基应 为低级烷烃。
3,5-位取代基酯基是必 要结构，-COCH3，CN活性降低，硝基则 激活钙通道。
许多化合物、金属离子、动植物毒素等都 可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上 冲动的产生和传导。

出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心 血管系统疾病。 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。

离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道
钠离子通道
钾离子通道
氯离子通道

〃〃〃〃〃〃
钙通道及其有关药物研究得最成熟

受体 酶 离子通道 核酸

药物靶点——酶

蛋白质，催化剂通过降低反应的活化能有助于化 学反应的进行。底物（S），酶-底物复合物 （ES），酶键合产物（EP），产物(P)。
S S E E+ S E ES E EP P E E+ P P
酶催化反应
酶的活性位点

是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙。 结合方式：氢键、离子键、范德华力相互作用等。
中国居民高血压患病率
据国家卫生部统计，2003年中国居民高血 压患病率为26.2‰，其中城市居民高达 54.7‰，农村居民为16.4‰，患病率之高 居各种慢性病之首。 高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋 势，从1998年至2003年，几乎翻了一倍， 农村居民患病率更是增长一倍有余。

4个方面主要原因：
第一是基因导致 第二是健康教育滞后； 第三是摄取食盐过量，世界卫生组织规定 每人每天摄取食盐6克。而中国目前平均每 人每天摄取食盐在 20克左右、咸菜、泡菜 和洋快餐都是高盐食品； 第四是过多的油炸食品令人肥胖，这又是 导致高血压病的重要因素。

离子通道的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲 水性孔道，以转运带电离子。 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带 电离子的流向和流量，从而改变膜内外电 位差（门控作用），以实现其产生和传导 电信号的生理功能。
钙离子通道的分类
多种类型（如L、T、N、P等） L型钙通道最为重要 存在于心肌、血管平滑肌和其他组织

--是兴奋时钙内流的主要途径

二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有 特殊选择性。
钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ②苯并硫氮䓬类: 地尔硫䓬 ③苯烷胺类: 维拉帕米 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明
2003-2007年抗高血压药物销 售规模与市场增长率
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2003年
抗高血压药物销售额（亿) 市场增长率 54.2 8.14%
30.00%
25.00% 20.00%
15.00% 10.00% 5.00% 0.00% 2004年
64.86 19.67%
诱导适合
药物：酶抑制剂


竞争性或非竞争性。 竞争性的抑制剂与天然底物竞争活性位点。浓度 与几率成正性相关。
S
抑制剂
E
E
不反应

非竞争性抑制剂不与天然底物竞争活性位点。这种 抑制剂通常结合在酶的不同区域，产生了诱导适合 以改变了酶的构形使活性位点不再识别底物。增加 底物的数量对抑制作用的强弱无影响。

代谢产物
应用特点
强大的钙通道阻滞作用（减缓心率、增加 冠脉流量以及扩张外周血管） 阵发性室上性心动过速病人的首选药。


能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于 心绞痛及心肌梗死的预防。

抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引 起便秘等副作用。
四、非选择性钙通道阻滞剂
氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） －选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等
手性
两个手性碳原子C2和C3 具有四个立体异构体 顺式D型活性最好

-- 顺式D->顺式DL->顺式L->反式DL-体

临床使用顺式D-异构体
盐酸地尔硫䓬的代谢途径
苯并硫氮䓬类药物的构效关系
三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂
盐酸维拉帕米


人工合成的罂树碱衍生物
通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速 的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功 能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心 绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过 速、早搏、心房颤动等。
配体门控离子通道受体


蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。 许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没有离子通道， 离子不能通过脂溶性的细胞膜，这将对细胞产生损 坏。也不能永久地开放，同样产生损坏。通常关闭， 接收到信号时才开放。
离子通道的生物学特性

心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞， 都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发 生和传播。

药物的作用靶点
受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类

受体 酶 离子通道 核酸

药物靶点——受体

为蛋白质：接受神经递质或激素的化学信使的信息。 大多数受体横贯细胞膜。 与酶不同的是，此过程没有发生任何反应。 “敲打”：化学信使可传给细胞信息而不进入细胞 内。