性激素治疗与血栓形成

资料表明，口服避孕药(OCs)和性激素补充治疗(HT)与血栓形成有关。由于凝血过程是一个复杂的过程，雌、孕激素对凝血系统的作用也存在多方面的影响。在生理条件下，人体内的止血和凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解(纤溶)系统，相互制约，但处于动态平衡状态，以维持血管内的血液不断循环流动，因此，即使血管局部有轻微损伤，既不会出血不止，也不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞。在病理情况下，无论哪一系统的作用发生异常，都可导致出血或血栓形成。本文就口服避孕药与性激素治疗与血栓形成的综述如下。

血栓的形成可能和以下3个因素有关：局部血管受损、凝血与抗凝血系统间平衡失调及局部血流缓慢。血管壁和血小板的因素在动脉血栓的发生中起主要作用，而凝血与抗凝因素则在静脉血栓发生中起主要作用。体内形成的血栓随着一定的条件，可向不同方向演变：在纤溶系统等抗血栓机制作用下可被溶解；血栓在溶解过程中被结缔组织取代，导致机化并可进而再通；多种因素的相互影响下，血栓不断蔓延；由于外界压力、肌肉收缩或插导管等致血栓脱落后可引起血管堵塞引起器官损害。

1 口服避孕药与血栓形成

研究性激素对凝血功能的影响，最初是由避孕药开始的。1961年报道1例患子宫内膜异位症妇女，在使用异炔诺酮和雌甲醚治疗后，分别于第10天及第17天发生右肺与左肺栓塞［1］。同年，美国报告2例服避孕药后发生肺栓塞的病例，从此对服用避孕药和发生血栓栓塞的关系引起广泛注意并进行研究［1］。

研究表明，口服避孕药，包括小剂量口服避孕药，静脉血栓形成的危险性增加4～6倍。口服避孕药的血栓危险性并不随用药时间的延长而增加，以开始服用的1～2年危险性最高(可高达每年12/1 000)，血栓危险性在停药后消失。

为评估使用口服避孕药或接受激素替代治疗而导致的有血栓形成倾向的妇女发生静脉血栓栓塞的危险,英国Glasgow大学的Wu等［2］检索了201项相关研究进行分析,并于2005年7月将结果发表在Thromb Haemost［2005,94:17］。结果表明,在出现下列情况时,口服避孕药与静脉血栓栓塞的发生危险显著相关:凝血因子V发生 Leiden突变(OR=15.62);抗纤维蛋白酶(OR=12.60)、蛋白C(OR=6.33)或蛋白S缺乏(OR=4.88);凝血因子Ⅷc水平升高(OR=8.80);凝血因子V 发生Leiden突变以及出现凝血素G20210A(OR=7.85)。

国内外还对避孕药与正常月经周期中凝血因子改变的关系、以及避孕药在凝血及纤溶酶系统中的作用进行了深入地研究。研究发现，使用避孕药后凝血因子的增高与妊娠时凝血因子

的生理性增高相似。多数学者认为，妊娠或口服避孕药后凝血因子的增高是由于雌激素的作用。口服避孕药对凝血的影响主要与雌激素有关，主要机制是促凝血系统活性增强，纤溶系统活性下降，形成的高凝状态。正常人血液中的许多天然凝血抑制因子起着维持凝血和纤溶内环境平衡的调节作用，雌激素通过纤维蛋白原、凝血因子(Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ、ⅩⅡ等)的增多，抗凝血酶(ATⅢ)的减少，使血凝功能亢进，这就是OCs引起血栓形成的重要原因［3］；雌激素还可使血小板对纤维结合蛋白、胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ的粘附性增加，从而使用药者血小板的粘附性增强［4］。目前，在新型口服避孕药中炔雌醇的含量为20～30 μg时，对心血管疾病的发生无显著影响，但静脉血栓发生率还是增加的［5］。低剂量口服避孕药包括第2代和第3代口服避孕药，关于静脉血栓栓塞的协作研究是1989～1993年期间WHO在17个国家针对生育期绝经前妇女进行的病例对照研究［6］。研究表明，服用第3代避孕药静脉血栓栓塞的差异率是服用第2代药物的2倍。第3代避孕药的雌激素含量低于前2代，其静脉血栓栓塞危险加倍的原因尚难以解释。

以往认为口服避孕药致血栓作用主要与雌激素有关，但现在认识到孕激素也增加血栓形成的危险。一些研究发现，使用第3代孕激素口服避孕药的妇女，Ⅶ因子水平较使用含左旋炔诺酮口服避孕药的增高，但由于凝血因子是以非活性状态存在，增高的Ⅶ因子水平是否对凝血功能产生影响还不明确。近年来，口服避孕药中孕酮含量也有所改变，但就血栓而言，孕酮的化学构成比剂量更为重要，孕激素由第1代发展到第3代，使孕激素活性一代比一代强，剂量也逐渐下降。不同的研究发现，使用第3代口服避孕药较使用第2代口服避孕药，静脉血栓栓塞发生增加，而在使用的第1年危险性更大［7］，含有醋酸环丙孕酮的OCs比第3代OCs引起血栓的危险性还要大［8］。有研究还发现，使用地索高诺酮避孕药的妇女，血中蛋白S可能引起获得性APC抵抗，使肌体的抗凝功能降低，增加了血栓形成的危险［9］。

此外我国妇女口服避孕药用量低，仅为国外用量的1/4至1/8，因此副作用及合并症也明显低于国外，这种差异也可能与种族或遗传因素有关。

2 性激素补充治疗与血栓形成

绝经后HT和口服避孕药使用的激素种类及剂量有很大差别。1996年以前，大多数实验和临床数据均提示：采用HT不会使静脉血栓栓塞增加，甚至有些结果还提示有保护作用。但是，1996和1997年，发表了一些经过周密策划而且规模相当庞大的观察研究结果，所

有这些结果都指出，深静脉血栓形成及肺栓塞的危险性会增加［10-12］。Rossouw报道［13］接受HT的绝经后妇女静脉血栓栓塞的比例比未接受HT的妇女高2～4倍，特别是治疗的第1年最明显，并伴随动脉血栓发生率的显著增加。最新的WHI单用雌激素组的结果显示，静脉血栓的危险性明显增加(每1万人中，28比21个，增加33%)。按年龄分组，50～59岁组相对危险度为1.22(0.62～2.42)，60～69岁年龄组为1.31(0.86～2.00)，而70～79岁组，为1.44(0.86～2.44)。同样，HERS研究(心脏和雌/孕激素替代研究)报道［14］，接受HT组较安慰剂组发生静脉血栓栓塞的相对危险度为2.08(1.28～3.40)。

2.1 凝血及纤溶系统影响 雌激素对凝血因子的作用是复杂的。绝经期后妇女血中纤维蛋白原(FIB)及纤溶酶原抑制物(PAI1)升高易促进凝血，而应用雌激素可使之降低，许多研究发现FIB水平是冠心病的有效预测指标。无论是动物实验还是临床流行病学调查都发现，HT能有效地降低血清PAI1抗体含量，提高组织型纤溶酶原激活物活性。叶元华等［15］研究发现，绝经后妇女接受HT 3个月后，FIB明显降低，6个月后FIB降低更明显。美国弗莱明(Framingham)心脏研究是一项研究心脏病危险因素的长期研究，历时40年(1948年7月～2008年9月)，Framingham后代研究是遗传因素对冠心病影响的研究，Otavio等［16］从Framingham后代研究中选择1431名受试对象，分析雌激素增高状态和纤溶活性增强之间的关系，发现绝经后接受HT的被认定为雌激素增高状态的人群，组织纤溶酶原激活物(tPA)水平升高，而PAI1抗体水平下降。Gebara等［17］的研究表明，雌激素抑制组织纤维蛋白原激活体，增强纤溶活性。提示HT有助于提高机体纤溶系统活性。
同时雌激素也可使凝血因子Ⅶ、Ⅹ升高及抗凝血酶Ⅲ降低，具有促进凝血功能。抗凝血酶Ⅲ可与活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ活化中心的丝蛋白残基结合，而使其灭活。雌激素的抗凝与促凝的平衡结果因人而异。

而HT对凝血系统的影响远不止这些，有研究发现，接受HT的绝经后妇女血浆中组织因子活性、肿瘤坏死因子(TNFα)活性、TXB2活性分别比对照组约降低65％、30％和35％，使凝血活性降低，也从而降低了冠心病的危险性。

绝经后激素替代治疗可升高C反应蛋白水平。女性健康研究的资料发现，用激素替代治疗的健康女性，其C反应蛋白水平是不用激素替代治疗者的2倍，尽管机制尚不清楚，但有助于解释，一些研究中为什么用激素替代治疗1年内，发生心血管事件的危险增加。

HT对凝血因子作用结果取决于雌激素剂量与种类，以及是否加用孕

激素。结合雌激素可降低抗凝血酶Ⅲ的活性，但2 mg/d的戊酸雌二醇不能引起此酶活性的变化。曾报道凝血因子Ⅶ的活性与雌激素引起的高甘油三酯血症相关。激素对多种凝血因子作用的证据显示出复杂的相关关系。

也有研究发现，使用HT后F1+2、TAT复合物及FPA的水平轻度增高，提示凝血酶的产生及活性轻度增高［18］。而F1+2水平增高常见于急性血栓性疾病。

2.2 对脂蛋白a［Lp(a)］的影响 Lp(a)是一种特殊的血浆脂蛋白，1963年由挪威遗传学家Berg首先发现并命名。Lp(a)水平的增加被认为是心血管疾病发生的独立危险因素［19］。 Lp(a)促进血栓形成的机制：(1)Lp(a)与凝血和纤溶系统有关：Lp(a)可与纤维蛋白结合，抑制PLG及tPA等活性，促纤溶功能下降，凝血功能亢进，促进急性或慢性血栓形成，促进了动脉粥样硬化病变和栓塞的发生；(2)Lp(a)与上皮细胞粘附分子表达有关：Lp(a)被氧化后，大量进入单核巨噬细胞，使之形成泡沫细胞，激发一系列动脉粥样硬化的病理过程。雌激素能降低 Lp(a)水平，尤其是高Lp(a)绝经后下降更明显，加用孕激素对雌激素的这种作用没有影响。

2.3 对血管壁的作用 内皮细胞覆盖着所有血管腔的表面，对调节凝血功能有重要影响 。雌激素能够保护内皮细胞，诱导其一氧化氮(NO)释放增加。NO除本身的直接舒张作用外，还具有抑制血小板凝聚和防止血小板粘附于血管内皮的功能。高浓度NO可减少内皮素1(ET1)生成，ET1是内皮素中活性最强的一种，具有很强的血管收缩作用，妇女绝经后体内ET1水平升高，使用雌激素使ET1明显下降。而且NO 还具有一定的抗炎性能，恢复已发生粥样硬化、存在内皮功能损伤的血管舒张功能。Rosselli等［20］研究发现，在具有正常周期的健康妇女循环中，NO水平与雌激素水平的波动变化相关。在使用HT的绝经后妇女血清中亚硝酸盐、硝酸盐的比值升高，提示NO合成增加。此外,雌二醇在其生理浓度能够刺激平滑肌细胞前列环素的生物合成，而前列环素为体内抑制血小板聚集最强的物质。

雌激素可通过保护内皮细胞功能、影响动脉壁构成成分、直接的钙离子拮抗作用或是受体介导的调节作用来改变血管张力，综合影响为对血管正常舒张功能的保护与恢复，因而认为雌激素对动脉壁的作用是抗血栓形成的。

综合以上研究表明，由于HT使用的激素剂量和类型与口服避孕药有差异，HT既增加了凝血活性，主要由于凝血酶产生增加，又增加了纤溶活性，主要表现为PAI1下降［21］。雌激素所致高凝状态与剂量有关，较大剂量时凝血活性较强，较小剂量时纤

溶活性较强。

3 讨论

综上所述，雌激素具有抗动脉硬化和致血栓形成双重性。临床上HT对血栓的影响，不仅与雌激素的剂量、制剂、给药途径有关，还与个体的遗传背景、年龄、体重、血脂、用药前的血管结构与功能状态有关。在一些特殊情况时，机体抗凝机制缺陷，使得促凝抗凝调节失去平衡，此时HT轻度增加的促凝功能可能引起血栓形成。

建议：(1)在行HT前应仔细询问有无血栓病史及血栓家族史，权衡利弊后才决定是否应用。(2)应用过程中需监测凝血功能。(3)对有静脉血栓高危因素的患者，如需使用应减少剂量或改用经皮雌激素，并加强随访。在健康妇女中，血栓的发病率相对较低，但对于有血栓病史的妇女应慎用或避免使用激素治疗。(4)服用HT期间若发生偏头痛或严重头痛，可能是脑血管阻塞的前期征象，须立即停药。(5)手术或创伤能使静脉血栓危险性增加，须暂时停药。下肢肿胀有可能为深静脉栓塞，也须停药。(6)近6月内患有明确血栓栓塞病者应禁用。