关于化学毒物致突变作用 (2)课件

对
致
(一)代谢酶遗传多态性
突
变
(二)修复功能的个体差异
作
用
的
影
响
24
观 察
一、观察项目的选择
化
1．观察的效应终点类型
学
毒
基因突变和染色体畸变的检测可直接反
关于化学毒物致突变作用 (2)
第一节 基本概念
遗
第二节 化学毒物致突变的类型
传
第三节 致突变作用机制和后果
毒
第四节 机体对致突变作用的影响
理
第五节 观察化学毒物致突变作用
学
的基本方法
2
遗传毒理学(Genetic Toxicology)
基
是毒理学的一个分支，研究外源化学物 及其他环境因素对生物体遗传机构的损
一个或几个DNA碱基对的改变
染色体畸变(chromosome aberration)
染色体的结构及数目改变 5
DNA与基因:
基因(gene)
基 本
基因组(genosome)
染色质(chromatin)与染色体(chromosome) 体细胞(somatic cell)和生殖细胞(germ
概
学
毒
物
致
突
变
的
类
型
18
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
三、基因组突变
1．非整倍体 非整倍体(aneuploid)指细胞丢失或 增加一条或几条染色体。缺失一条染色体时称为单 体 ( monosome)， 增 加 一 条 染 色 体 时 称 为 三 体 (trisome)。染色体数目的改变会导致基因平衡的 失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的 异常。如21三体导致先天愚型(Down氏综合征)。
本
害作用及其规律。其主要目的是检测那
概
些能引起DNA损伤的环境因素，研究其
念
遗传毒作用的特点及对人类的潜在危害。
3
基 本 概 念
突变(mutation)
遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变，突 变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。 自发突变(spontaneous mutation) 由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的自制、 转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变。 诱发突变(induced mutation) 诱变剂诱发的突变。
亡
产形
22
机
一、机体修复DNA损伤的机制可分为两大类：
体
1.损伤耐受机制：指DNA遗传可绕过那些阻止DNA
对
复制的DNA损伤。
致
2. 修复机制：
O6甲基鸟嘌呤修复
突
直接修复
光修复
变
作
DNA修复
用
核苷酸切除修复 碱基切除修复
的 影
切除修复
错配碱基修复
响
复制后修复
呼救性修复
23
机
体
二、遗传因素对致突变作用的影响：
2．整倍体 整倍体(euploid)指染色体数目的异常 是以染色体组为单位的增减，如形成三倍体 (triploid)、四倍体(tetroploid)等。在人体，3n 为69条染色体，4n为92条染色体。在肿瘤细胞及人 类自然流产的胎儿细胞中可有三倍体细胞的存在。 发生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的。
指染色体的结构改变
学
染色单体型畸变(chromatid-type aberration)
毒
染色体型畸变(chromosome aberration)
物
致
染色体畸变
(insertion) (duplication) (translocation) (inversion)
(minute body) (fragment) (deletion) (break) (gap)
作
crosslinks，DPC)形成
用
二、引起突变的细胞分裂过程的改变（对纺
的
锺体的毒作用）
机
三、其他的改变
对DNA合成和修复有关的酶系统作用可间接导致
制
DNA损伤，诱发基因突变或染色体畸变。
21
突
突变的不良后果
变
的
体细胞突变
生殖细胞突变
不
良
后 果
癌致 衰 变畸 老
配 子 死
死 胎
自 发 流
先 天 畸
突 变 的 类
裂 断 缺 断 微 无 环 双 倒 易 重插 辐
隙 裂 失 片 小 着 状 着 位 位 复入 射
体 丝染 丝 点色点
体
环体染
色
体
和
和
型
15
染色体缺失及环状染色体的形成图
染色体插入和重复示意图
16
染色体的臂间倒位
染色体相互易位示意图
17
化
二、染色体畸变(chromosome aberration)
11
化 一、基因突变(gene mutation)
学 毒
1．碱基置换(base—pair substitution)
指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。
物
转换(transition)
致
颠换(transvertion)
突
2．移码突变 (frameshift mutation)
变
指发生一对或几对（三对除外）的碱基减少
4
基 本 概 念
致突变作用或诱变作用(mutagenesis)
广义概念是外来因素，特别是化学因子引起细胞核 中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随 同细胞分裂过程而传递。简单地说，突变的发生及 其过程即为致突变作用。
化学诱变剂(chemical mutagen) 基因突变(gene mutation)
的
或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改
类 型
变，形成错误的密码，并转译成为不正常的 氨基酸。
12
化 一、基因突变(gene mutation) 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
13
化 学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一、基因突变(gene mutation)
毒
物
致
突
变
的
类
型
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化
二、染色体畸变(chromosome aberration)
cell)
念
基因型(genotype)与表型(pheotype) 细胞周期(cell cycle)、有丝分裂
(mitosis)与减数分裂(meiosis)
6
基 本 概 念
7
基 本 概 念
8
基 本 概 念
9
基 本 概 念
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化 学 毒 基因突变（gene mutation） 物 致 染色体畸变（chromosome aberration） 突 变 非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 的 类 型
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一、DNA损伤与突变
致
(一)碱基损伤
突
1. 碱基错配
变
作
用
2. 嵌入DNA链 3. 碱基类似物的取代
的
机
制 4. 碱基的化学结构改变或破坏
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致
一、DNA损伤与突变
（二）DNA链受损
突
1. 二聚体的形成
变
2. DNA加合物（DNA adducts）形成 3. DNA-蛋白质交联物(DNA-Protein