内皮细胞的M2型丙酮酸激酶有助于维持血管完整性
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生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 １期
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３９ ＸｕＬ，ＣｈｅｎＪ，ＧａｏＪ，ｅｔａｌ．Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｏｆｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａ ｔｉｏｎ，ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｏｎｈｉｓｔｏｎｅＨ３．Ａｎａｌｙｓｔ （Ｌｏｎｄ），２０１５，１４０３０５７～３０６３．
４０ ＧｕｒｄａＤ，ＨａｎｄｓｃｈｕｈＬ，ＫｏｔｋｏｗｉａｋＷ，ｅｔａｌ．Ｈｏｍｏｃｙｓ ｔｅｉｎｅｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅａｎｄＮｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｅ ｐｒｏａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃｃｈａｎｇｅｓｉｎｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｖａｓ ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，２０１５，４７１３１９～ １３３９．
４１ ＺｈａｎｇＱ，ＢａｉＢＬ，ＭｅｉＸＹ，ｅｔａｌ．ＥｌｅｖａｔｅｄＨ３Ｋ７９ｈｏｍｏ ｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｉｏｎｃａｕｓｅｓａｂｎｏｒｍａｌｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｎｅｕ ｒａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１８，９３４～３６．
４２ ＣａｐａｓｓｏＲ，ＳａｍｂｒｉＩ，ＣｉｍｍｉｎｏＡ，ｅｔａｌ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔ ｅｄａｌｂｕｍｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆＭＣＰ１， Ｈｓｐ６０ ａｎｄ ＡＤ ＡＭ１７．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７ｅ３１３８８．
４３ Ｗｉｔｚｔｕｍ ＪＬ，ＬｉｃｈｔｍａｎＡＨ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｉｎｎａｔｅａｎｄａ ｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｏｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，９７３～１０２．
４４ ＤｅｎｎｙＫＪ，ＫｅｌｌｙＣＦ，ＫｕｍａｒＶ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａ ｇａｉｎｓｔｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｆｏｌａｔｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ．ＢｉｒｔｈＤｅｆｅｃｔｓＲｅｓ ＡＣｌｉｎＭｏｌＴｅｒａｔｏｌ，２０１６，１０６２０１～２０７．
４５ ＺｈａｎｇＣ，ＷａｎｇＺＹ，ＱｉｎＹＹ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢ
ｖｉｔａｍｉｎｓｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｏｕｔ ｃｏｍｅｓ：ａｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９ｅ１０７０６０． ４６ ＪａｋｕｂｏｗｓｋｉＨ，ＢｏｒｏｗｃｚｙｋＫ，ＧｌｏｗａｃｋｉＲ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅｐｒｅｄｉｃｔｓａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃ ｔｉｏｎｉｎａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｌｏｗｅｒｉｎｇＢｖｉ ｔａｍｉｎｔｒｉａｌ（Ａｂｓｔｒａｃｔ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｓｕｐｐｌ３，２０１５，１３２ Ａ１９２５０． ４７ ＵｎｄａｓＡ，ＳｔｐｉｅｎＥ，ＧｌｏｗａｃｋｉＲ，ｅｔａｌ．Ｆｏｌｉｃａｃｉｄａｄｍｉｎ ｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ．ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ， ２００６，９６３４２～３４７． ４８ ＭｅｉＸＹ，ＨｅＸＤ，ＨｕａｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ｄｅｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｉｏｎｉｓ ｃａｔａｌｙｓｅｄｂｙｔｈｅｓｉｒｔｕｉｎ２ｌｉｋｅｂａｃｔｅｒｉａｌｌｙｓｉｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ＣｏｂＢ．ＦＥＢＳＪ，２０１６，２８３４１４９～４１６２． ４９ ＪａｋｕｂｏｗｓｋｉＨ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｃｈｅｍｉｃａｌｂｉｏｌｏｇｙｏｆｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｃｏｎ ｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｖｉｅｎｎａ：ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇＷｉｅｎ，２０１３， １２１～１３５． ５０ ＭｏａｚａｍｉａｎＲ，ＰｏｌｈｅｍｕｓＡ，ＣｏｎｎａｕｇｈｔｏｎＨ，ｅｔａｌ．Ｏｘｉｄａ ｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｈｕｍａｎｓｐｅｒｍａｔｏｚｏａ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｆｕｎｃ ｔｉｏｎａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｌｄｅｈｙｄｅｓｇｅｎｅｒａｔｅｄａｓａｒｅｓｕｌｔｏｆｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．ＭｏｌＨｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，２０１５，２１５０２～５１５．
内皮细胞的 Ｍ２型丙酮酸激酶有助于维持血管完整性
丙酮酸激酶（ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ，ＰＫ）是细胞内催化糖酵解的关键酶，其中 Ｍ２型丙酮酸激酶（ＰＫＭ２）在增殖能力强的细胞特 别是癌细胞中高表达，因此成为临床上肿瘤治疗的一个新靶点。然而，全身应用 ＰＫＭ２抑制剂对于其他细胞如血管内皮细胞 是否存在副作用尚不清楚。
作者首先观察到人和小鼠血管内皮细胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＥＣｓ）均高表达 ＰＫＭ２。使用 ＰＫＭ２ｓｉＲＮＡ可抑制 ＥＣｓ的增殖、 迁移以及血管生成，但不促进细胞死亡。作者进一步构建了 ＥＣ特异性 ＰＫＭ２敲除小鼠，与对照组相比，该敲除小鼠的血管新 生减少、伤口愈合减缓。在机制方面，点突变实验证实 ＰＫＭ２促进 ＥＣｓ增殖的作用与其具有的 ＰＫ活性无关，而是通过抑制 ｐ５３的表达和功能、维持细胞周期运行而实现的。但是，作者接下来发现，与上述增殖期 ＥＣｓ相比，ＰＫＭ２在静止期 ＥＣｓ中却 发挥着不同的作用。抑制 ＰＫＭ２可导致 ＥＣｓ细胞间紧密连接屏障功能的丧失，该作用同样与 ＰＫＭ２经典的 ＰＫ活性无关，而 是通过抑制 ＮＦκＢ及下游分子血管生成素 ２（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ２，ＡＮＧＰＴ２）的表达而实现的。最后，作者在 ＥＣ特异性敲除 ＰＫＭ２的 小鼠中发现，与对照小鼠相比，盲肠结扎穿刺术所引起的脓毒血症和致死率均显著加重，如给予该敲除小鼠 ＡＮＧＰＴ２中和抗 体则可缓解上述症状。
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３９ ＸｕＬ，ＣｈｅｎＪ，ＧａｏＪ，ｅｔａｌ．Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｏｆｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａ ｔｉｏｎ，ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｏｎｈｉｓｔｏｎｅＨ３．Ａｎａｌｙｓｔ （Ｌｏｎｄ），２０１５，１４０３０５７～３０６３．
４０ ＧｕｒｄａＤ，ＨａｎｄｓｃｈｕｈＬ，ＫｏｔｋｏｗｉａｋＷ，ｅｔａｌ．Ｈｏｍｏｃｙｓ ｔｅｉｎｅｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅａｎｄＮｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｅ ｐｒｏａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃｃｈａｎｇｅｓｉｎｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｖａｓ ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，２０１５，４７１３１９～ １３３９．
４１ ＺｈａｎｇＱ，ＢａｉＢＬ，ＭｅｉＸＹ，ｅｔａｌ．ＥｌｅｖａｔｅｄＨ３Ｋ７９ｈｏｍｏ ｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｉｏｎｃａｕｓｅｓａｂｎｏｒｍａｌｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｎｅｕ ｒａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１８，９３４～３６．
４２ ＣａｐａｓｓｏＲ，ＳａｍｂｒｉＩ，ＣｉｍｍｉｎｏＡ，ｅｔａｌ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔ ｅｄａｌｂｕｍｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆＭＣＰ１， Ｈｓｐ６０ ａｎｄ ＡＤ ＡＭ１７．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７ｅ３１３８８．
４３ Ｗｉｔｚｔｕｍ ＪＬ，ＬｉｃｈｔｍａｎＡＨ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｉｎｎａｔｅａｎｄａ ｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｏｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，９７３～１０２．
４４ ＤｅｎｎｙＫＪ，ＫｅｌｌｙＣＦ，ＫｕｍａｒＶ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａ ｇａｉｎｓｔｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｆｏｌａｔｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ．ＢｉｒｔｈＤｅｆｅｃｔｓＲｅｓ ＡＣｌｉｎＭｏｌＴｅｒａｔｏｌ，２０１６，１０６２０１～２０７．
４５ ＺｈａｎｇＣ，ＷａｎｇＺＹ，ＱｉｎＹＹ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢ
ｖｉｔａｍｉｎｓｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｏｕｔ ｃｏｍｅｓ：ａｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９ｅ１０７０６０． ４６ ＪａｋｕｂｏｗｓｋｉＨ，ＢｏｒｏｗｃｚｙｋＫ，ＧｌｏｗａｃｋｉＲ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅｐｒｅｄｉｃｔｓａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃ ｔｉｏｎｉｎａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｌｏｗｅｒｉｎｇＢｖｉ ｔａｍｉｎｔｒｉａｌ（Ａｂｓｔｒａｃｔ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｓｕｐｐｌ３，２０１５，１３２ Ａ１９２５０． ４７ ＵｎｄａｓＡ，ＳｔｐｉｅｎＥ，ＧｌｏｗａｃｋｉＲ，ｅｔａｌ．Ｆｏｌｉｃａｃｉｄａｄｍｉｎ ｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ．ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ， ２００６，９６３４２～３４７． ４８ ＭｅｉＸＹ，ＨｅＸＤ，ＨｕａｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ｄｅｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｉｏｎｉｓ ｃａｔａｌｙｓｅｄｂｙｔｈｅｓｉｒｔｕｉｎ２ｌｉｋｅｂａｃｔｅｒｉａｌｌｙｓｉｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ＣｏｂＢ．ＦＥＢＳＪ，２０１６，２８３４１４９～４１６２． ４９ ＪａｋｕｂｏｗｓｋｉＨ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｃｈｅｍｉｃａｌｂｉｏｌｏｇｙｏｆｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｃｏｎ ｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｖｉｅｎｎａ：ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇＷｉｅｎ，２０１３， １２１～１３５． ５０ ＭｏａｚａｍｉａｎＲ，ＰｏｌｈｅｍｕｓＡ，ＣｏｎｎａｕｇｈｔｏｎＨ，ｅｔａｌ．Ｏｘｉｄａ ｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｈｕｍａｎｓｐｅｒｍａｔｏｚｏａ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｆｕｎｃ ｔｉｏｎａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｌｄｅｈｙｄｅｓｇｅｎｅｒａｔｅｄａｓａｒｅｓｕｌｔｏｆｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．ＭｏｌＨｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，２０１５，２１５０２～５１５．
内皮细胞的 Ｍ２型丙酮酸激酶有助于维持血管完整性
丙酮酸激酶（ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ，ＰＫ）是细胞内催化糖酵解的关键酶，其中 Ｍ２型丙酮酸激酶（ＰＫＭ２）在增殖能力强的细胞特 别是癌细胞中高表达，因此成为临床上肿瘤治疗的一个新靶点。然而，全身应用 ＰＫＭ２抑制剂对于其他细胞如血管内皮细胞 是否存在副作用尚不清楚。
作者首先观察到人和小鼠血管内皮细胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＥＣｓ）均高表达 ＰＫＭ２。使用 ＰＫＭ２ｓｉＲＮＡ可抑制 ＥＣｓ的增殖、 迁移以及血管生成，但不促进细胞死亡。作者进一步构建了 ＥＣ特异性 ＰＫＭ２敲除小鼠，与对照组相比，该敲除小鼠的血管新 生减少、伤口愈合减缓。在机制方面，点突变实验证实 ＰＫＭ２促进 ＥＣｓ增殖的作用与其具有的 ＰＫ活性无关，而是通过抑制 ｐ５３的表达和功能、维持细胞周期运行而实现的。但是，作者接下来发现，与上述增殖期 ＥＣｓ相比，ＰＫＭ２在静止期 ＥＣｓ中却 发挥着不同的作用。抑制 ＰＫＭ２可导致 ＥＣｓ细胞间紧密连接屏障功能的丧失，该作用同样与 ＰＫＭ２经典的 ＰＫ活性无关，而 是通过抑制 ＮＦκＢ及下游分子血管生成素 ２（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ２，ＡＮＧＰＴ２）的表达而实现的。最后，作者在 ＥＣ特异性敲除 ＰＫＭ２的 小鼠中发现，与对照小鼠相比，盲肠结扎穿刺术所引起的脓毒血症和致死率均显著加重，如给予该敲除小鼠 ＡＮＧＰＴ２中和抗 体则可缓解上述症状。