5型磷酸二酯酶抑制剂在肺动脉高压患者中的应用

5型磷酸二酯酶抑制剂在肺动脉高压患者中的应用

作者:王勇石志华潘磊北京世纪坛医院日期:10/11/2009 10:36:00 AM 点击：1718 第66期

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肺动脉高压是一种病变累及肺动脉血管内皮细胞、肌层以及外膜等，从而使肺动脉血流受限导致肺血管阻力增加、最终导致右心衰竭的综合征。其发病机制主要通过三条途径：

（1）前列环素信号传导通路：前列环素（PGI2）通过增加细胞内cAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖，而PGI2是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。肺动脉高压患者体内的前列环素合酶活性降低，PGI2水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却增加。

（2）内皮素-1（ET-1）信号传导通路：内皮素是一种21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素转换酶催化大内皮素而产生，具有强大的促血管收缩和强力促有丝分裂作用。肺动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显增加，肺血管清除ET-1能力下降，导致血管收缩和平滑肌细胞增生。

（3）一氧化氮（NO）信号传导通路：NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通过复杂的途径，作用于血管平滑肌细胞的cGMP，使血管扩张。肺动脉高压病人NO合成酶表达下降，促进血管收缩和细胞增殖。肺动脉高压患者的预后非常差，据报道肺高压患者的1年、2年、3年、5年生存率分别在68%~72%，52%~57%，39%~41%，21%~27%。对于肺动脉高压患者如能早期诊断，及时治疗，可望阻止病情的发展，提高生存质量。

在西方国家，肺动脉高压是备受重视的一大类心血管疾病，其治疗方面的研究已经取得了实质性的进展。2004年美国胸科医师学院（ACCP）及欧洲心脏病学会（ESC）分别依据循证医学证据制定了各自的肺动脉高压诊断治疗指南，规范了临床的诊断和治疗行为，针对三种特殊细胞途径的靶向治疗药物如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶 (PDE-5)抑制剂等已被批准用于肺动脉高压的治疗。

在中国，尽管前列环素类似物（如万他维）、内皮素受体拮抗剂（如波生坦）已被批准用于肺动脉高压患者的治疗，但是由于该类药物极为昂贵，很少有患者能使用该类药物。PDE-5抑制剂则是一种口服方便、安全性高、价格相对低廉的靶向治疗药物。我国经济水平不够发达、卫生条件相

对落后，因此，此类药物能让更多的患者接受，临床上值得推广使用。

PDE-5是一种特异性结合环磷酸鸟苷（cGMP）的磷酸二酯酶，在人体中主要存在于支气管平滑肌及血小板中。PDE-5是代谢cGMP 的主要同工酶。cGMP 传递信息的同时被PDE-5水解转化为5招DE而失活。cGMP通过降低血管平滑肌细胞中的钙离子浓度而产生强大的舒张血管作用。5型磷酸二酯酶抑制剂选择性抑制PDE-5对cGMP的水解，从而使cGMP积聚浓度提高，大大增强了其血管舒张效果。PDE-5除了直接扩张肺血管作用外，还能预防或逆转血管重构。5型磷酸二酯酶抑制剂代表性药物有西地那非（Sildenafil）、伐地那非（Vardenafil）、他达那非（Tadalafil）。其中FDA 批准用于肺动脉高压治疗的药物为西地那非和他达拉非。PDE-5抑制剂可用于WHO肺动脉高压功能分级II~IV级的患者，尤其II~III级的患者使用PDE-5抑制剂是A类证据。

国外已有多个的临床试验的数据支持PDE-5抑制剂可用于肺动脉高压的治疗。2005年，大规模多中心临床试验SUPER研究的结果在《新英格兰医学杂志》上发表。该研究对278例肺动脉高压患者（包括特发性肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压和先天性心-肺分流的肺动脉高压）应用西地那非治疗进行疗效观察12周，给予西地那非（20 mg、40 mg或80 mg po tid）治疗12周后，发现其对于患者的活动耐量、WHO心功能分级和血流动力学指标等均有改善作用。6分钟步行距离（6MWD）分别增加了45 m、46 m和50 m，平均肺动脉压下降3~5 mm Hg，WHO肺动脉高压功能分级至少改善1级患者的比例分别为28%、36%、42%。根据该研究结果，FDA推荐西地那非治疗肺动脉高压的标准剂量为20 mg po tid。但是一些大型的肺血管疾病中心发现，原先予50 mg tid治疗的患者，在剂量减至20mg tid口服维持治疗时，病情出现恶化，而增加剂量时病情好转。国外有研究得出结论，西地那非治疗肺动脉高压的最佳剂量是50 mg tid，与SUPER研究结论不一致。这可能由于本研究入组的患者心功能分级大多为III~IV级，而SUPER研究入组患者的心功能分级39%为II级。

在中国，西地那非治疗肺动脉高压相关研究已有报道。荆志成等报道了西地那非在中国肺动脉高压患者中使用的有效性和安全性。该研究入选了60例肺动脉高压患者，给予西地那非（20 mg po tid）治疗16周后，发现其对于患者的活动耐量、血流动力学指标、生存率等均有改善作用，与国外研究结果类似。西地那非在中国肺动脉高压患者使用的有效性和安全性已经初步被证实。国际上对伐地那非研究较少，仅有小规模研究提示其能够改善肺动脉高压患者的活动耐力及血流动力学效应。目前荆志成等已基本完成一项多中心开放性研究即EVALUATION-1研究，旨在评价伐地那非治疗肺动脉高压的有效性及安全性。目前初步结果表明肺动脉高压患者长时间服用伐地那非有很好的耐受性，患者能从中获得极大的益处。他达拉非在肺动脉高压患者中的应用国外已有相关报道，证实患者可以耐受他达拉非40 mg qd，可以提高患者的运动耐量及生活质量，减少临床恶性事件的发

生。但由于该药在我国尚未上市，目前国内无相关研究开展。

根据已阐明的肺动脉高压发病机制，联合应用针对不同治疗靶点的药物，将使肺动脉高压的治疗更为有效。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、波生坦及PDE-5抑制剂中任意选择两种或三种联合，而多数专家推荐波生坦和PDE-5抑制剂的联合，用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者，可以考虑伊洛前列素和PDE-5抑制剂短期联合。相关研究表明，联合用药较单一用药明显增加6MWD，减少临床恶性事件的发生，减轻单一药物剂量过大引起的不良反应。PDE-5抑制剂在肺动脉高压的联合药物治疗当中，占有重要的地位。随着临床医生对肺血管疾病的逐渐认识，对肺动脉高压的治疗将日益规范，PDE-5抑制剂在肺动脉高压患者的治疗中必将发挥更重要的作用。