右旋兰索拉唑药理学特点及临床研究

右旋兰索拉唑药理学特点及临床研究

质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物,特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶,治疗消化性溃疡,目前其疗效已得到肯定,具有起效快、作用强和持续时间长的特点,是治疗酸相关疾病的首选药物,在根除幽门螺杆菌感染联合治疗中发挥重要的作用。

虽然质子泵抑制剂( PPI) 在胃食管反流病( GERD) 治疗方面取得了很大的成功，但是抑酸时间不足、患者依从性差等挑战仍然存在。近期，美国 FDA 批准了一种新的 PPI 药物右旋兰索拉唑( dexlanso-prazole，日本武田公司开发，商品名: DexliantTM) ，目前主要用于糜烂性食管炎急性期及维持期的治疗，以及非糜烂性胃食管反流疾病烧心症状的控制。该药物采用独特的双层缓释技术，可以维持更长的作用时间，达到更好的抑酸效果，且安全性和耐受性良好。

理想的 PPI 应当具有下列特点: 药物治疗浓度保持时间长，每天只需服用一次且服用时间无特殊要求，安全性高，耐受性好。右旋兰索拉唑( Dex-ilant) 是日本武田制药公司开发的新一代 PPI ( 代号: TAK-390MR，通用名: dexlansoprazole) ，是该公司曾经开发的兰索拉唑 ( lansoprazole) 的右旋对映异构体，采用双层缓释剂型，可持续抑制胃酸分泌，效果显著，耐受性良好。

右旋兰索拉唑已于 2009 年 1 月获得美国 FDA批准，主要用于以下适应症: ①各种程度的糜烂性食管炎。②糜烂性食管炎愈合期的维持治疗。③非糜烂性胃食管反流病的烧心症状的控制。

1 药理学特点

右旋兰索拉唑采用双层缓释技术( dual delayedrelease，DDR) ，包含两种不同的肠溶颗粒，第一种颗粒所含药物在近端小肠释放，一般在服药后 1 ～ 2 h出现，对应于血药浓度-时间曲线的第一个峰。第二种颗粒则在相对远端的小肠内释放，一般在服药后4 ～ 5 h 出现，对应血药浓度-时间曲线的第二个峰。两种颗粒共同作用，可以明显延长有效血药浓度的维持时间，在给药间隔期间持续维持高效抑酸作用。

44 例健康志愿者分别给予单剂量右旋兰索拉唑 60 mg 与埃索美拉唑 40 mg 口服，测定服药后24 h，0 ～ 12 h 以及 12 ～ 24 h 期间胃内 pH ＞ 4 的平均时间比与平均 pH 值。结果显示，右旋兰索拉唑和埃索美拉唑 24 h pH ＞4 的平均时间比分别为 58%，48% ( P = 0． 003 ) ; 平均 pH 值分别为 4． 3 和 3． 7( P ＜0． 001) ; 尤其是服药后 12 ～24 h 期间，右旋兰索拉唑 pH ＞ 4 的平均时间比为 60%，平均 pH 值 4. 5，而埃索美拉唑 pH ＞ 4 平均时间比 42% ，平均pH 值 3． 5( P ＜ 0． 001) 。需要指出的是，服药后 0 ～12 h 期间，两组 pH ＞ 4 的平均时间比和平均 pH 值均无统计学差异。

2 药代动力学

右旋兰索拉唑在健康人和 GERD 患者体内清除的半衰期( t1 /2) 为 1 ～2 h。持续服用( qd) 该药物30 或 60 mg 后未发现药物在体内的异常积聚。d 5和 d 1 相比，AUC 和最大血药浓度( Cmax) 略有升高。血浆蛋白结合率为 96． 1% ～98. 8%不等，在 0． 01 ～20 μg/mL范围内和浓度不相关。GERD 患者连续多次服药条件下药物表观分布体积 Vz 为40.3L。

该药物主要在肝脏中代谢，氧化性代谢产物经CYP450 酶途径产生，羟化作用主要通过CYP2C19，磺基化主要通过 CYP3A4。尿液中不含该药物原形成分。6 例健康男性服用14C 标记的该药物后，51%的放射性标记物通过尿液排出，48% 通过粪便。健康志愿者按 30 和 60 mg 剂量连续服用5 d 后，表观清除率( apparent clearence) 分别为 11． 4 到 11． 6L/h。一项有 46 例健康受试者参加的随机、开放、交叉研究证实，右旋兰索拉唑服用和起效可不考虑食物的影响，使治疗更为灵活和方便。

3 药物相互作用

一项有 19 例受试者参加的双盲、随机、安慰剂对照的交叉研究中，受试者每天口服右旋兰索拉唑 90 mg，持续 11 d，并于 d 6 起每天服用 S-华法令 25 mg。结果表明，S-华法林与该药物合用后的各项药代动力学参数是单用 S-华法林时的 80% ～125% ; 其抗凝活性不受右旋兰索拉唑的影响。其他试验研究也表明，与地西泮、苯妥因、茶碱等药物同时摄入时，右旋兰索拉唑均不影响其单剂药代动力学。右旋兰索拉唑与氯吡格雷联合应用是否影响氯吡格雷药代动力学特性尚未见相关报道。

4 特殊人群的药理学变化

右旋兰索拉唑主要通过肝脏代谢为无活性的产物，药代动力学特性在肾功能不全的患者中一般没有改变。一项由12 例 Child-Pugh B 级的肝功能不全受试者参加的开放研究评价了中度肝损伤对口服单剂量右旋兰索拉唑( 60 mg) 后药代动力学参数的影响。结果表明，轻度肝功能不全的患者不需要调整剂量，中度肝功能不全患者推荐 30 mg 剂量，目前尚无重度肝功能不全人群的研究数据。右旋兰索拉唑的药代动力学在老年人群、女性中无明显不同。

5 安全性和耐受性

多项大型临床研究共评价了 4 548 例患者的用药安全性，包括 863 例服药 6 个月和 203 例服药 1 年的患者; 年龄分布 18 ～ 90 岁( 平均 48 岁) ;54% 为女性; 85% 白人，8% 黑人，4% 亚洲裔，其他种族 3%。综合分析研究结果，右旋兰索拉唑耐受性良好，最常见的( ≥2%) 不良反应见表 1。

6 临床研究

6． 1 糜烂性食管炎(EE)的治疗两项大样本随机双盲临床研究观察了右旋兰索拉唑在幽门螺杆菌( HP) 阴性 EE 治疗中的有效性和安全性。4 092 例患者随机接受右旋兰索拉唑60，90 mg 和兰索拉唑30 mg，qd，共8 周。所有药物均在早餐前1 h内服用。主要终点指标设定为服药后 8 周时食管炎达到内镜下愈合; 次要终点为中重度食管炎患者( LA C 级或