细胞钙转运与心血管疾病1
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钙释放： ★ Ca2+/H+交换
★ Ca2+/2Na+交换系统(aniporter)
生理浓度的胞浆[Ca2+] 2+转运速度慢 线粒体Ca
心肌缺血
线粒体钙泵↑ →钙入线粒体↑ 缓解胞浆钙超载 抑制氧化磷酸化
三、心肌肌浆网的钙转运系统
（Calcium transport system in
sarcoplasmic reticulum）
正常
扩张性心肌病
１．
钙内流减少
机制： （1） 钙通道数量减少： L型钙通道密度降低 心肌L型钙通道mRNA表达降低
（2） 钙通道开放减少： 机制：心肌去甲肾上腺素↓→
肾上腺素受体减敏→ 钙通道磷酸化↓→ 钙内流↓
2. 钙外流障碍 机制：胞膜钙泵功能抑制
钙泵数量减少(蛋白和mRNA减少)
Na＋-Ca2+交换蛋白(-)
胞浆
E1～P· 2+ 2Ca E2-P· 2+ 2Ca 肌浆网腔
(4) 钙泵活性的调节： 受磷蛋白 (phospholamban, PLB) 基因： 6号染色体
PLB对钙 泵的调节
PLB
P
PLB
3．肌浆网腔内钙结合蛋白
功能:与摄入肌浆网腔内Ca2+结合 ①降低肌浆网腔内Ca2+浓度
②储存Ca2+
特点: ★与Ca2+亲和力高 ★转运量小 ★ 需ATP水解供能 ★ Ca2+外流的单向 主动转运系统
★细胞外Ca2+通过钙通道内流
2+通过Na+-Ca2+交 ★胞浆内Ca
换蛋白和钙泵转运出细胞
二、线粒体的钙转运系统
钙摄取： ★ 线粒体钙泵（Ca2+－ATP酶〕 ★ Ca2+单向输送体(uniporte〕 ★ Ca2+-HPO4-同向转运体（symporter)
IP3受体的信号转导途径
AngII→受体→Gq蛋白→激活磷脂酶C → 分解膜磷脂→生成IP3 → IP3受体→ 肌浆网钙释放
★ 主要钙释放途径:
RyR2
★ 激素调节心肌收缩: IP3受体
2. 肌浆网钙泵
（1） 钙泵的亚型与分布：
含量：约占肌浆网膜蛋白 总量的40％～50%
分布：肌浆网纵行小管
后果：
★膜钙内流减少，对肌浆网钙
释放的刺激降低；
★钙外流减少促进钙超载的发生
3．肌浆网钙转运功能障碍 (1) 肌浆网钙释放功能的改变：
晚期心力衰竭： RyR2mRNA和蛋白量降低 IP3受体mRNA升高。
RyR↓→肌浆网钙释放↓ → 心肌收 缩力↓→ 交感神经兴奋→IP3受体 mRNA上调
衰竭心脏增加对激素调节敏感性
②茎(stalk)部：
由5个α-螺旋构成的亲水结构， 起连接作用，与M1-M5跨膜螺旋 相延续；含胰蛋白酶的作用点
③头部：由3个伸入胞浆的区 域组成
β-束 磷酸化区 核苷酸结合区
（3） Ca2+的转运：
ATP+2Ca2+
E1 E2 Pi E1· 2+· 2Ca ATP E2· P 2Ca2+
ADP
第一节 心肌钙转运及其调节
(Regulation of calcium transport in cardiac myocyte)
一、心肌细胞膜的钙转运系统 （Calcium transport system in sarcolemma）
钙通道(Ca2+ channel)
+-Ca2+交换 Na
(二) 肌浆网钙转运蛋白
★钙释放通道 ★钙泵 ★钙结合蛋白
1. 钙释放通道 2+ relaese channel） （Ca
★ Ryanodine受体(RyR) ★ 三磷酸肌醇（IP3）受体
(1)Ryanodine受体(RyR)：
★低浓度 (nmol/L)：与高亲和位点结 合，通道固定于开放状态
★ 慢钙通道: 开放持续时间较长， 失活较慢（约100～300m
longlasting
★ β受体激活→活化Gs→ 腺苷酸环
化酶活性↑→cAMP生成↑→ PKA →L钙通道磷酸化→ 功能性钙通道↑ → Ca2+内流↑
★
Ni2+、Mn2+、Cd2+、La3+ 等阻断L型钙通道
★ 是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏
★ 对β肾上腺素能受体激动 剂的刺激不敏感 ★ 不是双氢吡啶等钙通道阻
断剂作用的靶蛋白
★ 镍(Ni)能有效阻断T型钙通道
(3)功能：
调节自律细胞的活动
+-Ca2+交换蛋白 (二)Na +-Ca2+ exchanger) (Na
+-Ca2+交换方向： 决定Na
+浓度 膜两侧Na 2+浓度 Ca
(2)肌浆网钙摄取减少：
细胞膜钙泵↓ →钙外流↓ 肌浆网钙泵→摄钙量↓ →胞浆[Ca2+]↑→心肌舒 ↓ 张不全 ATP酶活性↓ 储存钙↓
蛋白含量↓ mRNA表达↓
心力 衰竭
钙释放通道↓ →钙释放↓
L型钙通道↓ →钙内流↓
心肌收缩力↓
钙转运异常导致心力衰竭的机制
T管 J-SR
SL
Ca2+-ATPase
Ca2+
L-SR Ca2+ release channel
亚型：3个基因编码 5种钙泵蛋白亚型
肌浆网钙泵亚型与分布
亚型 SERCA1 1a 1b 分布 成年快收缩骨骼肌 新生快收缩骨骼肌
SERCA2
2a 2b
心肌/慢收缩骨骼肌 平滑肌/非肌肉组织 肌肉/非肌肉组织
膜电位。
+-Ca2+交换 3：1比例进行Na
★静息电位：Ca2+外流（正向转运）
★去极化：Na+进入细胞内（反向转运）
正向转运是舒张期心肌细
胞Ca2+外流的重要机制
转运特点:
★ 与Ca2+ 亲和力低 ★ 转运量大
★ 不需要ATP水解供能
2+的双向转运系统 ★是Ca
(三)细胞膜钙泵（Ca2+ pump）
肌浆网腔内钙结合蛋白:
1. calsequestrin: 存在于终囊和特异性 非终囊肌浆网的基质中 2. 富含组氨酸的钙结合蛋白 （histidine-rich Ca2+ binding protein, HCP） 3. sarcalumenin 4. calreticulin
细胞膜 →慢钙通→Ca2+内流 →胞浆［Ca2+］↑ ↓ 去极化 道开放 肌浆网钙释放通 道开放（CICR） ↓ +-Ca2+交换 ← 胞浆［Ca2+］↑↑ → 心肌收缩 Na 2+ (高Ca ) ↓ 肌浆网钙摄取↑ ↓ 细胞膜钙泵 → 胞浆［Ca2+］↓↓ → 心肌舒张 （低Ca2+）
3．特异性非终囊肌浆网 (specialized non-junctional SR, 又称corbular,C-SR) 一端由L－ SR延伸而来，一端终止到肌丝的 I带。
T管
J-SR
SL Ca2+-ATPase
Ca2+ Ca2+ L-SR Ca2+ release channel
肌浆网结构示意图
钙转运与心功能障碍 (Calcium transport with cardiac dysfunction)
病理生理室 吴立玲
细胞外液[Ca2+] 1mmol/L 细胞内液[Ca2+] 0.1～1 µ mol/L 心肌胞浆[Ca2+] 0.1～10µ mol/L
钙在心肌的功能:
★调节心肌收缩 ★决定心肌节律的电信号 ★调控细胞生长
Ca2+ →低亲和力钙结合位点 →钙释放停止
④调节钙释放通道的因素
★刺激RyR钙释放:
Ca2+ 、咖啡因、ATP及其非水解
性衍生物、蒽醌类化合物（阿霉
素）、Na+和 k+
★抑制RyR钙释放:
Mg2+、钌红和钙调素
（2）三磷酸肌醇（IP3）受体：
★部位：肌浆网膜 ★亚型：IP3 R1、 IP3 R2、 IP3 R3
组织
骨骼肌 肝 肾 肺 胃 脾 空肠 脑 心脏
RyR1
+++++ + -
RyR2
+/+++ ++++
RyR3
+ +/+ + + + + + +/-
③钙释放的机制: 钙诱发的钙释放 (calcium induced calcium release, CICR)
钙诱发的钙释放
内流Ca2+ →高亲和力钙结合 位点→钙释放
(Na+-Ca2+ exchanger)
钙泵（Ca2+ pump，又称
Ca2+-ATPase）
（一）钙通道(Ca2+ channel)
1． L型钙通道 2+ channel) (L-type Ca
(1)分布: 心房及心室肌细胞 膜，T管含量最丰富
T tube
(2)组成: 1、2、β和 亚单位 （骨骼肌还含有亚单位）
心肌钙稳态的调节
第二节 钙调节紊乱与心功能障碍
1. 休克(shock)
Contral
SL
Endotoxin
NaCl
SR
Contral
Septic shock
**
Contral Early Late sepsis sepsis
2.
心力衰竭
钙转运异常表现：
★细胞膜钙内流、钙外流减少 ★肌浆网的钙转运障碍
定类钙通道阻断剂作用的靶分子
(4)功能: 单向转运Ca2+ 激活肌浆网的钙释放
2.T型钙通道
(T-type Ca2+ channel) (1)分布: 主要在窦房结细 胞和浦金野细胞膜
(2)开闭的调节: ★ 膜电压依赖性,但在较 低水平去极化就可激活 ★ 快钙通道: 失活迅速
(transient)
SERCA3
SERCA：sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase
（2） 钙泵的结构：
由单条多肽链构成，分子量110kDa,
由跨膜区、茎部和梨状头部组成。
B－束 NH2
P
P－磷酸化位点
N
N－核苷酸化位点
COOH
SERCA2结构 示意图
①跨膜区：
跨膜区的疏水结构形成10个 α-螺旋，定名为M1-M10，位 于磷脂双层膜内，Ca2+结合 位点位于跨膜区
★ 高浓度(>umol/L)：与通道的低亲和
力位点结合，通道关闭
①部位:位于靠近T管的终囊部
T管 J-SR SL
Ca2+-ATPase
Ca2+ Ca2+
L-SR
Ca2+ release channel
②编码基因及亚型:
心肌RyR2 骨骼肌RyR1 1号染色体 19号染色体
表
Ryanodine受体亚型的分布
(一) 心肌肌浆网的结构
1．纵行小管（longitudinal SR,
L-SR） 由包绕肌丝的网状结构wenku.baidu.com
组成，是肌浆网的最主要部分。
2．终囊（junctional SR,J–SR）
是一端与纵行小管相连续，另一 端膨大的终端结构（terminal cisternae），与细胞膜内陷形成的 T管共同组成三联管部分。
1
2
S S
★ 1含钙通道的电压感受器 ★构成电压依赖性离子通道导孔
★ 2、和亚单位稳定或 调节1亚单位
(3)L型钙通道的开闭的调节:
★膜电位(电压依赖性钙通道) 膜去极化→膜电位↓(负值变小)→ 刺激电压感受器→ 钙通道开放→ 细胞外Ca2+内流→ 膜电位恢复→ 钙通道关闭
★ Ca2+/2Na+交换系统(aniporter)
生理浓度的胞浆[Ca2+] 2+转运速度慢 线粒体Ca
心肌缺血
线粒体钙泵↑ →钙入线粒体↑ 缓解胞浆钙超载 抑制氧化磷酸化
三、心肌肌浆网的钙转运系统
（Calcium transport system in
sarcoplasmic reticulum）
正常
扩张性心肌病
１．
钙内流减少
机制： （1） 钙通道数量减少： L型钙通道密度降低 心肌L型钙通道mRNA表达降低
（2） 钙通道开放减少： 机制：心肌去甲肾上腺素↓→
肾上腺素受体减敏→ 钙通道磷酸化↓→ 钙内流↓
2. 钙外流障碍 机制：胞膜钙泵功能抑制
钙泵数量减少(蛋白和mRNA减少)
Na＋-Ca2+交换蛋白(-)
胞浆
E1～P· 2+ 2Ca E2-P· 2+ 2Ca 肌浆网腔
(4) 钙泵活性的调节： 受磷蛋白 (phospholamban, PLB) 基因： 6号染色体
PLB对钙 泵的调节
PLB
P
PLB
3．肌浆网腔内钙结合蛋白
功能:与摄入肌浆网腔内Ca2+结合 ①降低肌浆网腔内Ca2+浓度
②储存Ca2+
特点: ★与Ca2+亲和力高 ★转运量小 ★ 需ATP水解供能 ★ Ca2+外流的单向 主动转运系统
★细胞外Ca2+通过钙通道内流
2+通过Na+-Ca2+交 ★胞浆内Ca
换蛋白和钙泵转运出细胞
二、线粒体的钙转运系统
钙摄取： ★ 线粒体钙泵（Ca2+－ATP酶〕 ★ Ca2+单向输送体(uniporte〕 ★ Ca2+-HPO4-同向转运体（symporter)
IP3受体的信号转导途径
AngII→受体→Gq蛋白→激活磷脂酶C → 分解膜磷脂→生成IP3 → IP3受体→ 肌浆网钙释放
★ 主要钙释放途径:
RyR2
★ 激素调节心肌收缩: IP3受体
2. 肌浆网钙泵
（1） 钙泵的亚型与分布：
含量：约占肌浆网膜蛋白 总量的40％～50%
分布：肌浆网纵行小管
后果：
★膜钙内流减少，对肌浆网钙
释放的刺激降低；
★钙外流减少促进钙超载的发生
3．肌浆网钙转运功能障碍 (1) 肌浆网钙释放功能的改变：
晚期心力衰竭： RyR2mRNA和蛋白量降低 IP3受体mRNA升高。
RyR↓→肌浆网钙释放↓ → 心肌收 缩力↓→ 交感神经兴奋→IP3受体 mRNA上调
衰竭心脏增加对激素调节敏感性
②茎(stalk)部：
由5个α-螺旋构成的亲水结构， 起连接作用，与M1-M5跨膜螺旋 相延续；含胰蛋白酶的作用点
③头部：由3个伸入胞浆的区 域组成
β-束 磷酸化区 核苷酸结合区
（3） Ca2+的转运：
ATP+2Ca2+
E1 E2 Pi E1· 2+· 2Ca ATP E2· P 2Ca2+
ADP
第一节 心肌钙转运及其调节
(Regulation of calcium transport in cardiac myocyte)
一、心肌细胞膜的钙转运系统 （Calcium transport system in sarcolemma）
钙通道(Ca2+ channel)
+-Ca2+交换 Na
(二) 肌浆网钙转运蛋白
★钙释放通道 ★钙泵 ★钙结合蛋白
1. 钙释放通道 2+ relaese channel） （Ca
★ Ryanodine受体(RyR) ★ 三磷酸肌醇（IP3）受体
(1)Ryanodine受体(RyR)：
★低浓度 (nmol/L)：与高亲和位点结 合，通道固定于开放状态
★ 慢钙通道: 开放持续时间较长， 失活较慢（约100～300m
longlasting
★ β受体激活→活化Gs→ 腺苷酸环
化酶活性↑→cAMP生成↑→ PKA →L钙通道磷酸化→ 功能性钙通道↑ → Ca2+内流↑
★
Ni2+、Mn2+、Cd2+、La3+ 等阻断L型钙通道
★ 是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏
★ 对β肾上腺素能受体激动 剂的刺激不敏感 ★ 不是双氢吡啶等钙通道阻
断剂作用的靶蛋白
★ 镍(Ni)能有效阻断T型钙通道
(3)功能：
调节自律细胞的活动
+-Ca2+交换蛋白 (二)Na +-Ca2+ exchanger) (Na
+-Ca2+交换方向： 决定Na
+浓度 膜两侧Na 2+浓度 Ca
(2)肌浆网钙摄取减少：
细胞膜钙泵↓ →钙外流↓ 肌浆网钙泵→摄钙量↓ →胞浆[Ca2+]↑→心肌舒 ↓ 张不全 ATP酶活性↓ 储存钙↓
蛋白含量↓ mRNA表达↓
心力 衰竭
钙释放通道↓ →钙释放↓
L型钙通道↓ →钙内流↓
心肌收缩力↓
钙转运异常导致心力衰竭的机制
T管 J-SR
SL
Ca2+-ATPase
Ca2+
L-SR Ca2+ release channel
亚型：3个基因编码 5种钙泵蛋白亚型
肌浆网钙泵亚型与分布
亚型 SERCA1 1a 1b 分布 成年快收缩骨骼肌 新生快收缩骨骼肌
SERCA2
2a 2b
心肌/慢收缩骨骼肌 平滑肌/非肌肉组织 肌肉/非肌肉组织
膜电位。
+-Ca2+交换 3：1比例进行Na
★静息电位：Ca2+外流（正向转运）
★去极化：Na+进入细胞内（反向转运）
正向转运是舒张期心肌细
胞Ca2+外流的重要机制
转运特点:
★ 与Ca2+ 亲和力低 ★ 转运量大
★ 不需要ATP水解供能
2+的双向转运系统 ★是Ca
(三)细胞膜钙泵（Ca2+ pump）
肌浆网腔内钙结合蛋白:
1. calsequestrin: 存在于终囊和特异性 非终囊肌浆网的基质中 2. 富含组氨酸的钙结合蛋白 （histidine-rich Ca2+ binding protein, HCP） 3. sarcalumenin 4. calreticulin
细胞膜 →慢钙通→Ca2+内流 →胞浆［Ca2+］↑ ↓ 去极化 道开放 肌浆网钙释放通 道开放（CICR） ↓ +-Ca2+交换 ← 胞浆［Ca2+］↑↑ → 心肌收缩 Na 2+ (高Ca ) ↓ 肌浆网钙摄取↑ ↓ 细胞膜钙泵 → 胞浆［Ca2+］↓↓ → 心肌舒张 （低Ca2+）
3．特异性非终囊肌浆网 (specialized non-junctional SR, 又称corbular,C-SR) 一端由L－ SR延伸而来，一端终止到肌丝的 I带。
T管
J-SR
SL Ca2+-ATPase
Ca2+ Ca2+ L-SR Ca2+ release channel
肌浆网结构示意图
钙转运与心功能障碍 (Calcium transport with cardiac dysfunction)
病理生理室 吴立玲
细胞外液[Ca2+] 1mmol/L 细胞内液[Ca2+] 0.1～1 µ mol/L 心肌胞浆[Ca2+] 0.1～10µ mol/L
钙在心肌的功能:
★调节心肌收缩 ★决定心肌节律的电信号 ★调控细胞生长
Ca2+ →低亲和力钙结合位点 →钙释放停止
④调节钙释放通道的因素
★刺激RyR钙释放:
Ca2+ 、咖啡因、ATP及其非水解
性衍生物、蒽醌类化合物（阿霉
素）、Na+和 k+
★抑制RyR钙释放:
Mg2+、钌红和钙调素
（2）三磷酸肌醇（IP3）受体：
★部位：肌浆网膜 ★亚型：IP3 R1、 IP3 R2、 IP3 R3
组织
骨骼肌 肝 肾 肺 胃 脾 空肠 脑 心脏
RyR1
+++++ + -
RyR2
+/+++ ++++
RyR3
+ +/+ + + + + + +/-
③钙释放的机制: 钙诱发的钙释放 (calcium induced calcium release, CICR)
钙诱发的钙释放
内流Ca2+ →高亲和力钙结合 位点→钙释放
(Na+-Ca2+ exchanger)
钙泵（Ca2+ pump，又称
Ca2+-ATPase）
（一）钙通道(Ca2+ channel)
1． L型钙通道 2+ channel) (L-type Ca
(1)分布: 心房及心室肌细胞 膜，T管含量最丰富
T tube
(2)组成: 1、2、β和 亚单位 （骨骼肌还含有亚单位）
心肌钙稳态的调节
第二节 钙调节紊乱与心功能障碍
1. 休克(shock)
Contral
SL
Endotoxin
NaCl
SR
Contral
Septic shock
**
Contral Early Late sepsis sepsis
2.
心力衰竭
钙转运异常表现：
★细胞膜钙内流、钙外流减少 ★肌浆网的钙转运障碍
定类钙通道阻断剂作用的靶分子
(4)功能: 单向转运Ca2+ 激活肌浆网的钙释放
2.T型钙通道
(T-type Ca2+ channel) (1)分布: 主要在窦房结细 胞和浦金野细胞膜
(2)开闭的调节: ★ 膜电压依赖性,但在较 低水平去极化就可激活 ★ 快钙通道: 失活迅速
(transient)
SERCA3
SERCA：sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase
（2） 钙泵的结构：
由单条多肽链构成，分子量110kDa,
由跨膜区、茎部和梨状头部组成。
B－束 NH2
P
P－磷酸化位点
N
N－核苷酸化位点
COOH
SERCA2结构 示意图
①跨膜区：
跨膜区的疏水结构形成10个 α-螺旋，定名为M1-M10，位 于磷脂双层膜内，Ca2+结合 位点位于跨膜区
★ 高浓度(>umol/L)：与通道的低亲和
力位点结合，通道关闭
①部位:位于靠近T管的终囊部
T管 J-SR SL
Ca2+-ATPase
Ca2+ Ca2+
L-SR
Ca2+ release channel
②编码基因及亚型:
心肌RyR2 骨骼肌RyR1 1号染色体 19号染色体
表
Ryanodine受体亚型的分布
(一) 心肌肌浆网的结构
1．纵行小管（longitudinal SR,
L-SR） 由包绕肌丝的网状结构wenku.baidu.com
组成，是肌浆网的最主要部分。
2．终囊（junctional SR,J–SR）
是一端与纵行小管相连续，另一 端膨大的终端结构（terminal cisternae），与细胞膜内陷形成的 T管共同组成三联管部分。
1
2
S S
★ 1含钙通道的电压感受器 ★构成电压依赖性离子通道导孔
★ 2、和亚单位稳定或 调节1亚单位
(3)L型钙通道的开闭的调节:
★膜电位(电压依赖性钙通道) 膜去极化→膜电位↓(负值变小)→ 刺激电压感受器→ 钙通道开放→ 细胞外Ca2+内流→ 膜电位恢复→ 钙通道关闭