麻醉药的抗炎作用

丙泊酚
▪ 丙泊酚是另一种GABA受体激动剂，有研究表明其可影响天然免疫系统中单核细胞以及中性 粒细胞的某些功能，这些功能包括呼吸爆发、趋化作用、吞噬作用以及极化。一些作者的研 究表明丙泊酚对人中性粒细胞的抑制作用及其激活补体的作用与其脂质载体有关，其他研究 则表明丙泊酚通过抑制p44/42 丝裂原活化的蛋白激酶通路至少部分抑制了人中性粒细胞的 趋化作用。临床常用浓度的丙泊酚可抑制人中性粒细胞产生趋化因子。而研究人员仅仅在主 要是免疫抑制的危重患者体内分离得到的多形核白细胞（PMNs）中观察到了丙泊酚对免疫 细胞增殖的抑制。而从健康志愿者体内得到全血培养基中并未发现响应内毒素的淋巴细胞增 殖和细胞因子释放受到影响。丙泊酚在某一个内毒素诱导的肺损伤动物模型中表现出了一定 的抗炎效应。其潜在的分子机制仍不明确，然而，没有研究表明丙泊酚能抑制NF-κB的活化。 最近的研究数据表明丙泊酚仅能对机体的天然免疫系统产生通过细胞介导的免疫调节作用， 而这些作用可能是由其脂质溶剂所产生的。
异氟烷
▪ 异氟烷可降低机体白细胞计数及全身促炎细胞因子的水平（TNF-α、IL-6和IL-1）, 抑制巨噬细胞的活化并使其较多分化为M2型的巨噬细胞。研究发现上述这些效应 的产生依赖蛋白激酶C，同时也与NF-κB的全身抑制有关。这些研究发现表明提前 应用吸入麻醉药可诱导产生全身性的抗炎效应。另一方面，研究表明年轻成年大鼠 和老年大鼠吸入异氟烷后，可导致其认知功能受损，以及海马内IL-1水平轻度升高 和caspase-3活化。这些结果表明异氟烷可诱导产生神经炎症反应，从而导致认知 功能受损。目前我们队吸入麻醉药诱导的神经炎症反应发生机制所知甚少，但研究 表明异氟烷能使得血脑屏障开放，使血管内物质向脑组织内渗透增加。最近一项研 究表明将H4人神经胶质瘤细胞暴露于2%的异氟烷6小时可激活NF-κB，使得炎性 细胞因子产生增加。因此，局部激活NF-κB也许是异氟烷诱导的神经炎症反应的一 种可能的机制。
七氟烷
▪ 研究表明使用七氟烷进行麻醉预处理可以保护机体免于内毒素血症的损 害、缺血再灌注损伤、心肌缺血再灌注损伤，以及其他许多疾病的影响。 七氟烷通过Toll样受体抑制NF-κB通路的激活以及其后依赖NF-κB通路 炎症介质的表达。此外，七氟烷还通过激活eNO/NO通路及抑制NF-κB 保护机体免于由氧化应激和炎症反应所诱导的血管内皮功能障碍。由氧 化应激和炎症反应所诱导的内皮功能紊乱在心血管疾病的发病中发挥着 非常关键的作用。特别是有研究表明与异氟烷和恩氟烷相比，七氟烷可 更加显著地抑制细胞因子的释放。
右美托咪啶
▪ 右美托咪定是脑内部分区域α2-肾上腺素能受体的激动剂，研究表明它 可降低实验性脓毒症动物以及为重和术后患者体内的促炎细胞因子的水 平。右美托咪定治疗的患者会出现白细胞计数、CRP、IL-6、IL-8、 TNF-α显著下降，这表明右美托咪定作为围手术期的一种辅助用药具有 一定的抗炎作用。关于右美托咪定抗炎作用机制研究人员提出了很多假 设，这其中包括：在应激反应过程中通过巨噬细胞/单核细胞调控细胞 因子的产生，该调控也可通过刺激α2-肾上腺素能受体进行；抑制细胞 凋亡；包括激活胆碱能抗炎通路在内的中枢抗交感神经作用；以及与疼 痛与免疫因子（促炎细胞因子）相互作用有关的镇痛作用。然而到目前 为止上述这些机制仍不明确。
围术期免疫抑制
全身麻醉对炎症反应的影响
▪ 麻醉药在体外免疫调节作用的初次报道在100多年前。近年来人 们对这一领域的认识逐渐增多，这与基础学科的发展和如细胞分 离及细胞培养方法等实验室技术的改进密切相关。有研究表明， 不同的麻醉药在其临床应用的浓度范围内科不同程度地抑制炎症 反应。
氯胺酮
▪ 氯胺酮是N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，其作用于炎症反应的不同 阶段，对炎症细胞的募集、细胞因子的产生、炎症介质的调节产生影响。最近研究 发现氯胺酮的免疫抑制作用部分是由于其抑制了转录因子激活蛋白-1和核因子κB （NF-B)，而上述这两者能对几种促炎介质的产生进行调控。氯胺酮会干扰机体免 疫观点的证据来自早期危重患者和实验性感染性休克大鼠的观察结果，研究发现， 氯胺酮组相比对照组其预后更好。脓毒症大鼠体内亚麻醉剂量的氯胺酮可产生呈剂 量依赖性的死亡率下降，并伴随有TNF-α和IL-6的产生显著减少。在化学性腹膜炎 的大鼠模型中静脉给予氯胺酮，可使白蛋白外渗消失。而在其他研究中，麻醉剂量 的氯胺酮可减轻脂多糖（LPS)诱导的肝损伤，降低环氧合酶（COX)-2、诱导型一 氧化氮合酶（iNOS）的活性以及NF-κB的结合力。这些数据清晰地表明氯胺酮在 体内可产生抗炎作用。临床中也发现了这些抗炎效应。小剂量的氯胺酮（0.250.5mg/kg）能明显抑制在体外循环下进行冠状动脉旁路移植（CABG）手术患者 术中和术后血清IL-6和CRP水平的升高，以及显著减少过氧化物的产生。然而，小 剂量的氯胺酮对进行无体外循环CABG手术的低危患者并无抗炎作用。上述关联尚 存争议。
阿片类
▪ 有研究观察发现能穿过血脑屏障阿片类药物对机体的免疫调节效应要强于不能 穿过血脑屏障的，这一结果进一步支持了阿片类药物通过中枢介导免疫调控机 制的重要性。尽管阿片类药物的免疫调节作用主要是由于中枢交感神经系统的 神经冲动输出减少，阿片类药物可直接激活交感神经，从而抑制一些免疫细胞 以 及 初 级 和 次 级 淋 巴 组 织 的 增 殖 及 其 功 能 。 阿 片 类 药 物 与 HPA 轴 及 其 成 分 （ACTH和皮质醇）之间的相互作用很复杂，其与不同种族及用药时间有关， 短期用药和与长期用药会产生不同的效应。目前有关的人体研究数据非常有限， 然而目前的证据表明短期给予阿片类药物可导致体内ACTH及糖皮质激素水平 下降或者无变化。有证据表明阿片类药物会减弱ACTH和皮质醇的昼夜分泌节 律，导致循环中这些激素的水平持续增加，这可能足以抑制机体的免疫功能
咪达唑仑
▪ 咪达唑仑是一种广泛使用的苯二氮䓬类衍生物，其作用于GABA受体，通过增加神经元对氯离子的通透性 导致细胞超极化。目前所知咪达唑仑可一定程度地抑制机体免疫功能。咪达唑仑在外周与巨噬细胞表面 的受体相结合，在体外可调节机体的代谢氧化应答。有研究表明氯硝西泮也可与巨噬细胞上的受体相结 合，并以依赖T细胞的方式抑制巨噬细胞产生IL-1、IL-6和TNF-α；然而氯硝西泮并不会抑制机体的免疫 功能。这些结果表明外周及混合型苯二氮䓬受体激动剂（咪达唑仑和地西泮）在体内具有抑制免疫的作 用，但中枢型的苯二氮䓬受体激动剂（氯硝西泮）则没有这一作用，前者主要影响宿主防御及炎症反应 中具有特征意义巨噬细胞的功能。咪达唑仑也可在体外抑制人中性粒细胞的功能和由TNF-α所诱导的肥 大细胞活化，并抑制人血中单核细胞内IL-6 mRNA的表达。研究发现，当将咪达唑仑给予被LPS激活的 巨噬细胞时，咪达唑仑可通过抑制IκB-α的降解和p38的活化，从而抑制巨噬细胞中活性氧簇的呼吸爆发 和NF-κB的激活，而研究报告称IκB-α的降解和p38的活化在LPS介导的COX-2和iNOS表达中发挥着非常 关键的作用，这些通路均参与了促炎表型巨噬细胞的分化成熟。然而，静脉输入咪达唑仑并不会影响脓 毒症患者体内细胞因子的生成
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阿片类
▪ 文献中经常提到了使用阿片类药物与宿主免疫功能改变之间的关联，在19世纪 早期就有二者相关性的正式文献记录。静脉药物滥用者不同程度地存在局部和 全身感染的发病率升高，人们据此得出的结论是感染与吸毒之间的因果关系不 能单纯用注射过程的污染来解释，而阿片类药物自身在在免疫功能的调控中也 发挥了一定的作用。由于药物因素、宿主以及用药时间长短的差异，不同的阿 片类药物对免疫功能会产生不同的影响。吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮和 可待因具有很强的免疫调节作用，而曲马多、氢可酮、羟考酮和丁丙诺啡的免 疫调节作用则要弱得多，甚至没有免疫调节作用。阿片类药物的这一特征常常 与中枢神经内分泌/神经旁分泌机制以及阿片类药物的外周镇痛作用机制有关， 也与该类药物在外周通过免疫细胞上μ阿片受体介导的作用有关。
吸入麻醉药
▪ 吸入性麻醉药可抑制中性粒细胞的功能，使淋巴细胞增生减慢， 并抑制外周血单核细胞释放细胞因子。研究表明卤化麻醉药可抑 制大鼠肺泡细胞中的炎症细胞因子。相比之下，研究表明使用吸 入麻醉药和机械通气可诱导促炎细胞因子基因表达增加。吸入麻 醉药可通过可逆性抑制电压依赖的钙通道影响iNOS的基因表达， 并降低细胞内钙离子的浓度。因此，吸入麻醉药在体外的作用主 要是抑制免疫产物，但这些作用一般是暂时的，并且与麻醉药的 剂量及用药时间有关
麻醉药的抗 炎作用
副标题
前言
▪ 超过一个世纪的临床和实验研究报告称麻醉药对免疫系统会产生 不同的影响。尽管近几十年来免疫学和麻醉学领域发展迅速，然 而每种麻醉药是如何影响免疫系统的具体机制仍未明确。本文将 对天然免疫和适应性免疫进行阐述，分析并呈现对可能在围手术 期导致免疫功能紊乱的影响因素，描述一些最常用的麻醉药对免 疫细胞和细胞因子的影响，以及对应用上述这些药物的可能的临 床意义进行探讨。
天然免疫与适应性免疫
▪ 免疫系统在机体的生存中发挥着非常重要的作用，它保护我们免于受到 一些潜在致命感染性病原微生物以及肿瘤细胞的侵袭。免疫系统能通过 天然免疫及适应性免疫应答识别病原体并触发对它们的清除。
▪ 天然免疫也被称为自然免疫或自身免疫，是保护机体的第一道防线，其 主要为机体早在感染出现以前的保护机制。其主要成分有上皮细胞膜 （阻止病原体进入）、吞噬细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）、树突状细 胞、自然杀伤细胞（NK)以及包括补体系统在内的几种血浆蛋白。天然 免疫最重要的细胞应答是炎症反应——由树突状细胞和NK细胞所介导 的、通过募集和活化吞噬细胞对侵犯机体的物质进行清除的过程。
围术期免疫抑制
▪ 人们在外科患者中发现他们存在围手术期免疫抑制，这可能与自主神经系统及 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA)轴活化所产生的神经内分泌应激反应有关。手术应 激诱导释放的激素，如通过自主神经系统和HPA轴所产生的儿茶酚胺（去甲肾 上腺素和肾上腺素）、促肾上腺皮质激素以及皮质醇，介导了对机体免疫功能 的抑制，这是由于单核巨噬细胞和T细胞既能表达β2-肾上腺素能受体，也表达 糖皮质激素受体，其促进了抑制促炎细胞因子产生的细胞信号转导。此外，手 术应激可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞，促进其分泌诸如白细胞介素（IL）-1、 IL-6及肿瘤坏死因子α这样的细胞因子，这些细胞因子可激活HPA轴。因此， 围手术期神经内分泌系统以及促炎和抗炎细胞因子协同加强了其对免疫系统功 能的抑制
硫喷妥钠
▪ 当长时间地应用短效和中效的GABA受体激动剂巴比妥时，其坑导致医源性的免疫 抑制。研究发现在颅脑损伤合并颅内压（ICP）升高长时间输注硫喷妥钠的患者感 染的发生率会更高。硫喷妥钠是研究得最多的广泛用于全身麻醉诱导的麻醉药之一。 数项研究详细记录了硫喷妥钠对免疫系统非特异性的抑制作用。有研究表明临床应 用浓度的硫喷妥钠可抑制白细胞的灭菌作用，抑制中性粒细胞的极化、趋化、吞噬 和呼吸爆发以及单核细胞的趋化。高浓度的硫喷妥钠可影响中性粒细胞和单核细胞 的吞噬功能。简而言之，上述所描述的硫喷妥钠的抑制作用表明其直接通过免疫细 胞抑制机体的免疫应答，并具有很强的抗炎作用。此外，研究表明硫喷妥钠可抑制 不同培养基中丝裂原/抗原诱导的淋巴细胞增殖，并减少由于应对丝裂原或内毒素 所释放的细胞因子的数量。最近的研究表明硫喷妥钠可抑制NF-κB的活化。临床上 硫喷妥钠其免疫抑制效应的临床意义可能较小，因为硫喷妥钠仅用于麻醉的诱导
天然免疫与适应性免疫
▪ 适应性免疫也被称为特异性免疫或获得性免疫，其包含通过识别 特异病原体所诱发的免疫应答。适应性免疫系统主要由淋巴细胞 所介导，根据其功能可分为两类：由B淋巴细胞及其分泌的抗体所 介导的体液免疫和主要由T淋巴细胞及其分泌的细胞因子所介导的 细胞免疫，细胞因子在免疫细胞的活化、调节以及通讯中发挥着 重要作用。