前列腺癌治疗

选项3
3% 选项2
9%
选项4
82%
治疗开始之后一段时间内（>3个月）PSA仍然上升，此时可能是PSA进 展，也可能是“PSA闪烁” 此时应持续随访影像学，以判断是否“PSA闪烁”或PSA进展 即使出现PSA进展，仍应持续治疗，直至随后出现影像学进展
mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”
阿比特龙治疗后PSA闪烁的现象，对OS和PFS没有影响
103 例患者给予阿比特龙治疗mCRPC，每4周检测一次PSA 9例 (8.7%)患者出现初始PSA闪烁 OS：PSA闪烁 vs 无PSA闪烁 PSA闪烁 vs 即刻PSA应答 PFS: PSA闪烁 VS 无PSA闪烁 无差别（P=0.099） 无差别（P=0.7681） 无差别（P=0.2314）
识别“季达的大爹” 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下
前列腺癌的自然病程*
前列腺癌随着ADT时间延长，前 列腺癌细胞不断变异，终将进入 去势抵抗即CRPC阶段
*Campbell-Walsh Urology：11th Edition
CRPC的定义：睾酮达到去势水平，PSA连续升高
权威指南 CUA指南（2014）1 CRPC的诊断标准 经过初次持续ADT治疗疾病依然进展的前列腺癌。应同时： 1.睾酮<50ng/dl 或 <1.7nmol/l 2.间隔一周, 连续3次PSA上升, 较最低值升高50%以上。 药物或手术去势下的PSA升高—— • 睾酮<50ng/dl 或 <1.7nmol/L • PSA 升高幅度超过最低值 25%，升高值大于2ng/mL，≥3周进行二次确认
AUA指南（2015）2
EAU指南（2017）3
以下两个条件满足其一即可： A)生化进展： 间隔一周的连续3次PSA升高，两次增高的幅度超过最低值50%， PSA大于2ng/ml； B) 影像学进展：骨扫描发现2个骨病灶或RECIST评估软组织病灶增大。 仅仅症状的进展不足以诊断CRPC。
1. 2. 3.
但是是否有办法克服单纯的PSA进展？
内容
mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略—治疗如何善始善终
识别“季达的大爹”——PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符——更换糖皮质激素 胜利往往在于再坚持一下
糖皮质激素与CRPC
糖皮质激素能一定 程度上通过负反馈 减少肾上腺雄激素 生成、抑制雄激素 受体，单独应用时 具有一定治疗活性
药物
多西他赛 多西他赛/雌莫司汀 多西他赛 多西他赛等化疗药物 多西他赛 卡巴他赛 镭-223
PSA Flare发 生率 18% 11% 14% 20% 20.5% 8.3%-30.6% NA
1.Olberta PJ, et al. Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6. 2.Nelius T,et al.Int Urol Nephrol.2008;40(1):97-104. 3.Sella A,et al. BJU Int.2008 Dec;102(11):1607-9. 4.Thuret R,et al. Ann Oncol.2008 Jul;19(7):1308-11. 5.Han KS,et al. J Cancer Res Clin Oncol.2014 Oct;140(10):1769-76. 6.Angelergues A,et al. Eur J Cancer.2014 Jun;50(9):1602-9. 7. McNamara MA,et al. BMC Cancer.2015 May 7;15:371.
靡不有初，鲜克有终？
mCRPC何时停止治疗才能最大化获益？
上海交通大学医学院附属瑞金医院北院
邵 远
内容
mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略：如何善始善终
识别“季达的大爹” 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下
内容
mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略—治疗如何善始善终
J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402-18.
上述患者持续服药，同时继续随访骨扫描
基线
4个月
6个月
8个月
患者接受阿比特龙治疗后骨扫描的变化情况： 基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶 治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶；治疗6个月和8个月后，骨代谢灶逐 渐减少，出现“骨闪烁”现象 患者目前继续服用阿比特龙
Olberta PJ, et al Nelius T, et al Sella A, et al R. Thuret, et al Han KS,et al Angelergues A,et al McNamara MA,et al
杂志
Anti-Cancer Drugs Int Urol Nephrol BJU International Annals of Oncology J Cancer Res Clin Oncol Eur J Cancer BMC Cancer
PSA闪烁 骨闪烁
开始治疗
治疗 3个月
PSA PSA进展百度文库进展
影像学进展
症状进展
停药
治疗初始的3到6个月，可能出现PSA或骨闪烁。此时应坚持治疗和随访， 突破治疗初期“肿瘤闪烁”可能导致的治疗停止过早 mCRPC治疗期间最早出现的疾病进展很可能是PSA进展（相对于影像学和 症状进展），单一的PSA进展不应该停止当前治疗
什么是PSA闪烁？
PSA闪烁（PSA flare），指患者经过治疗后，PSA值相对于 基线PSA水平先上升，但随后又开始下降并且低于基线PSA 水平1,2。
1. Olbert PJ, Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6. 2. Shravan K Narmala, et al. The Journal of community and supportive oncology. 2014, May; 12(5): 191-192.
20世纪90年代，以泼尼松为代表的糖皮质激素应用于晚期前列腺癌姑 息性治疗；后来与化疗联用，发挥缓解症状、减轻不良反应等作用1 泼尼松 5mg bid单药治疗CRPC，PSA应答率在21%-26%之间2，目 前主要联合阿比特龙治疗mCRPC 地塞米松 作为一种长效糖皮质激素， 0.5-1mg qd单药治疗CRPC， 具有比其他糖皮质激素更高的PSA应答率，约在50%-60%3
内容
mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略—治疗如何善始善终
识别“季达的大爹”——PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下
季逹的大爹
李逵的大斧
某mCRPC患者开始阿比特龙治疗，治疗开始第3个月，PSA持续上升
是否出现PSA进展？ 是否停止当前治疗？
1.Chukwuma Ndibe, et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:6 2. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 2007 February 8 3.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 2570–6
某mCRPC患者阿比特龙治疗，基线和4个月时的骨扫描
是否影像学进展？ 是否停止当前治疗？ 基线 4个月
基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶；治疗4个月后，胸椎 和髂骨出现新的病灶 同时PSA持续下降
骨扫描中的骨闪烁（flare）现象
骨扫描的Flare现象是指 —— 药物治疗3个月后行骨扫描，检查结果
mCRPC治疗初期识别“李鬼”和“李逵” 肿瘤闪烁？ 还是疾病进展？
mCRPC治疗初期，通常在3个月左右，药物暴露时间 较短、检测时间与临床病情发展不同步，可能出现 “PSA闪烁”和“骨闪烁”现象，统称为“肿瘤闪烁”
此时需要坚持治疗，避免过早停药。用“火眼金睛” 识别是真实的疾病进展还是“闪烁”现象
mCRPC停止治疗的正确时机，是治疗获益最大化的关键
不忘初心，方得始终；初心易得，始终难守 CRPC
雄激素剥夺治疗 （ADT） 新型内分泌治疗 卡巴他赛
肿瘤体积 & 活性
治疗 新型内分泌治疗 诊断 Sipuleucel-T
化疗
镭-223
死亡
局部治疗
时间
相对于疾病早期，mCRPC疾病更复杂，患者年龄更大，治疗存 在更多变数。及时诊断并开始治疗，只是mCRPC治疗的开始 《诗经·大雅·荡》：靡不有初，鲜克有终。mCRPC阶段的治疗， 如何善始善终，使患者的获益最大化，是实现治疗初心的关键
Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704
继续坚持治疗，PSA在随后的治疗中开始下降，患者出现PSA闪烁现象
图中该患者在使用阿比特龙时，前3个月出现PSA上升，持续治疗后，逐渐出 现PSA下降，直至29个月出现PSA再次升高和骨进展。
Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704
2015年圣加伦共识关于CRPC治疗的停药建议
61. 什么时候您会推荐CRPC患者停止治疗？ （除外毒性反应导致的治疗改变） 选项5 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 仅PSA进展（如PCWG2标准） 仅影像学进展（如PCWG2标准） 仅临床症状进展 以上三项中的两项 所有三项 弃权 无回答此问题的资质 6%
PSA闪烁 VS 即刻PSA应答 无差别（P=0.7019）
Burgio SL, et al. Clinical Genitourinary Cancer. 2015,13(1):39-43.
接受化疗与镭-223的患者同样观察到了“PSA闪烁” 现象 但均不影响各自的临床治疗获益
发表时间 2006 1 2008 2 2008 3 2008 4 2014 5 2014 6 2015 7 作者
为“疾病进展”，3个月后复查骨扫描结果提示疾病稳定或改善。
Charles J. Ryan，Clin Cancer Res; 17(14); 4854–61.
骨扫描评估标准 “2+2原则”—PCWG3
骨病灶的评估： 治疗后(12周)第一次扫描发现 ≥2个新病灶：不足以终止治疗，有可 能为闪烁现象。并应以此次扫描作为“新基线水平” 疾病进展：持续随访6周后第二次扫描，除第一次扫描所发现的≥2个 病灶外，又出现≥2个新的病灶，即“2+2原则”
中华医学会泌尿外科学会. 前列腺癌诊断治疗指南. 2014. Michael S. Cookson, et al. CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. April 2015. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2017.
European Urology.2013, Pages 260–265
前列腺癌临床试验工作组3（2016）
尽可能发挥mCRPC治疗药物的最大获益
• PCWG-3指南，以“不再临床获益（NLCB）”作为终止治疗的指征，而不是 严格参照首次疾病进展的证据而停药。确保尽可能发挥药物对患者的最大获益。如 在全身总体情况稳定情况下，仅有少量病灶出现进展，可进行局部治疗如放疗或 手术；或影像学进展缓慢；或症状进展可控
mCRPC的治疗初心--让患者活得长、活得好
降低PSA 延长生存 降低LDH 提高生活质量
mCRPC是不可治愈性疾病。
治疗目标为：延长患者生存（OS）和提高患者生活质量（QoL）
缩小骨转移病灶 提高患者治疗依从性 活得长 活得好
让患者活得长，活得好，是mCRPC治疗的初心
Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187
8
Scher HI, et al. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402-18.
mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”
肿瘤闪烁
开始治疗
治疗 3个月
PSA进展
影像学进展
症状进展
停药
mCRPC治疗经常会出现几种情况，让医生和患者认为当前 的治疗无效——“疑无路”
探讨可能出现的几种“疾病进展”，也许“路转溪头忽现”！