尿毒症相关毒素研究进展

万方数据
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表２蛋白结合共２５个，其中小分子物质２３个。瘦素及维 生素Ａ结合蛋白为中分子
名称
２－ｍｅｔｈｏｘｙｒｅｓｏｒｅｉｎｏｌ ３脱氧葡糖醛酮 ＣＭＰＦ
果糖赖氨酸 乙二醛 苯甲酰甘氨酸 高半胱氰酸 对苯二酚 吲哚３－乙酸 吲哚酚硫酸盐 Ｋｉｎｕｒｅｎｉｎｅ 犬尿酸 瘦紊 褪黑激素 丙酮醛 Ｎ８羧甲基赖氨酸 对甲酚 喷司他丁 苯酚 Ｐ—ＯＨｈｉｐｐｕｒｉｃ ａｘｉｄ 四甲烯二胺 喹啉酸 维生素Ａ结合蛋白 亚精胺 精胺
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外，他们提供原始数据表明解偶联蛋白活性上调可 能在尿毒症恶病质肌肉损伤中起作用¨９｜。在一个 ５／６肾切除模型中，大鼠接受了连续１４ｄ Ｇｈｒｅｌｉｎ的 灌注或使用Ｇｈｒｅｌｉｎ激动剂能增加食物摄取，改善了 去脂肪体重，减少肌肉蛋白降解以及减少循环炎症 细胞因子的水平ⅢＪ。治疗的大鼠脑干的激素原转 化酶２的表达减少，该酶能将阿片一促黑素细胞皮质 素原（ＰＯＭＣ）转换为已知的减食欲剂Ｏｔ黑素细胞刺 激激素（Ｏｔ．ＭＳＨ）。然而，Ａｌｖａｒｅｚ－Ｇａｒｅｉａ等Ｍ“报道， 当使用Ｇｈｒｅｌｉｎ治疗年轻尿毒症大鼠的时候虽能暂 时增加食物摄取，但它不能改善生长，表明可能年轻 和老年大鼠对于Ｇｈｒｅｌｉｎ的补充有不同的反应。使 用重组生长因子的治疗在儿童ＣＫＤ患者是常规 用药，但在成人ＥＳＲＤ患者中就不一定了ｍｊ。 Ｆｅｌｄｔ—Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ等Ⅲ１对比每日皮下注射重组人生 长刺激激素（ｒｈＧＨ）或安慰剂治疗１３９例ＨＤ患者 随机临床研究表明，ｒｈＧＨ治疗在成人ＨＤ患者是安 全的，而且与去脂肪体重改善、心血管健康指标以及 生活质量指标有关。
对甲酚硫酸盐（ＰＣＳ）对甲酚是一种挥发性的 酚类，分子量为１０８．１ Ｄａ，与蛋白质有高度的亲和 力，因为与蛋白结合后分子量变大直接影响溶质在 膜中弥散转运，很难经血液透析（ＨＤ）将其清除【Ｉ２Ｉ。 Ｂａｍｍｅｎｓ等¨引证明高对甲酚水平与透析患者死亡 率相关，同时发现对甲酚可能只是蛋白结合性尿毒 症毒素类型中的一种，而不一定是导致机体中毒症 状的唯一因素。在最近发表的ｐｏｓｔ—ｈｏｃ分析中发现
分子量（Ｄ）
册姗一｜室萎一 ～蝴蚴一 一 蛳伽蚴一
高浓度对甲酚与心血管事件相关，证实对甲酚或者 其它蛋白结合溶质可能是新的心血管危险因素预测 因子¨４１。值得注意的是，尽管Ｂａｍｍｅｎｓ等发表了 对甲酚相关文章，而已经证实了循环中其实际潴留 物质是以硫酸盐（ＰＣＳ）的形式存在【ｌ ２’”Ｊ。从饮食 蛋白质中来的酪氨酸以及苯丙氨酸由肠道植物菌群 将其代谢，首先代谢成为４－苯乙醇酸，然后脱羧后 成为对甲酚，在其通过肠道粘膜时，细胞溶质中的磺 基转移酶将对甲酚转化为对甲酚硫酸盐，因此对于 对甲酚的研究是否能说明ＰＣＳ在尿毒症患者死亡 率及心血管事件的作用需提出质疑。但Ｓｅｈｅｐｅｒｓ 等【ｌ钊对ＰＣＳ的研究也发现其可能成为心血管预测 因子，因为在体外，ＰＣＳ增加了淋巴细胞的氧化负荷 活动表明其具有促炎症作用，同时可能部分解释尿 毒症患者更易患血管疾病的原因。
Ｃｈｅｕｎｇ等研究表明在肾次全切除模型中， ｄｂ／ｄｂ瘦素抵抗和黑皮质素４受体（ＭＣ４一Ｒ）敲除老 鼠的尿毒症恶病质恶化。向心室内灌注ＡｇＲＰ（即 野鼠相关肽段，一个ＭＣ４一Ｒ的抑制剂），同样也加重 了尿毒症老鼠的尿毒症恶病质一８｜。他们表明外周 使用小分子ＭＣ４一Ｒ拮抗剂能加重恶病质∞引。此
万方数据
［作者单位］南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所 （南京，２１０００２）
表１小分子物质，水溶性共钙个
名称
１甲基隙苷 １甲基鸟苷 ｌ甲基肌苷 ＡＤＭＡ 俚·酮－８·胍基戊酸 仪一Ｎ一乙酰精氨酸 阿拉伯糖醇 ａｒｇｊｎｉｎｉｃ ａｃｉｄ 苯甲醇 胍基丙酸
１３促脂解素 肌酸 肌酐 胞啶 二甲基甘氨酸 赤藻糖醇 ＾ｙ胍基丁酸 胍 胍摹乙酸 ｇｕａｎｉｄｏｎｏｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ 次黄嘌呤 丙■酰二醛 甘罐醇 甲基胍 肌醇 Ｎ２，Ｎ２．二甲基鸟（嘌呤核）苷 Ｎ４．乙酰胞（嘧啶核）苷 Ｎ６甲基腺苷
尿毒症毒素
尿毒症毒素是指因肾功能下降而潴留于患者体 内的物质，而不仅仅局限于尿素氮、肌酐、尿酸 等【４＇５ Ｊ。欧盟毒物作用小组（ＥｕＴｏｘ）∞－ｓｌ通过包括 质谱测定法、ＨＰＬＣ、代谢计数法以及基因组学等对 ９０种尿毒症潴留溶质据分子量进行分类及毒性物 质分析（表１，表２，表３）：（１）小分子水溶性物质４５ 个（如ＢＵＮ、ＳＣｒ、ＵＡ）；（２）蛋白质结合物质２５个 （中分子物质２个）。（３）中分子物质２２个。后两 类物质因为其生物学特性相对在常规小孔小剂量透 析中清除率低，也无结论性的实验证明增加孑Ｌ径大 小能更有效地滤过更大分子一一¨，因此探索其生物 学特性对于深入了解尿毒症及更好改善ＥＳＲＤ预后 有重要意义。
分子量（Ｄ）
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表３中分子物质共２２个
名称
肾上腺髓质素 心房利钠肽 Ｂ２微球蛋白 Ｂ内啡肽 胆囊收缩素 细支气管细胞 补体因子Ｄ 胱抑素Ｃ 脱颗粒抑制蛋白ＩＣ 睡眠诱发肽 内皮素 透明质酸酶 白介素ｌＢ 白介素６ ｘ免疫球蛋白轻链 入免疫球蛋白轻链 瘦素 甲硫脑啡肽 神经肽 甲状旁腺素 维生索Ａ结合蛋白 肿瘤坏死因子ａ
Ｎ６一ｔｈｒｅｏｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ
维乍素Ｂ．３ 乳清苷 草酸盐 苯乙酰谷氦酰胺 假尿（嘧啶核）苷
ＳＩ）ＭＡ 山梨糖醇 脒基牛磺酸 苏糖醇 胸腺嘧啶 尿嘧啶 尿素 尿酸 尿嘧啶核甙 黄嘌呤 黄嘌呤核苷
分子量（Ｄ）
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尿毒症毒素在急性肾损伤中的作用
最近ＶＡ／ＮＩＨ急性肾衰临床研究网络系统发 现，加强剂量透析但与传统剂量透析相比，在患有急 性肾损伤（ＡＫＩ）的危重患者，并不能改善死亡率、肾 功能或者其他器官衰竭后果ⅢＪ。没有被透析清除 的尿毒症毒素在两组患者都处于相当的有害水平。 Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ等拉纠指出尿毒症毒素丙酮醛对蛇咬 伤有ＡＫＩ患者起着重要作用。在４５例蝰蛇属蛇咬 伤ＡＫＩ患者，丙酮醛以及氧化应激的标记物都升 高，而且与。肾功能恢复延迟或不恢复相关。尽管该 文表明在ＡＫＩ患者，尿毒症毒素可能有作用，但是 它却容易与暴露于蝰蛇毒液相混淆，而此毒液则可 能有很多其他作用。尿毒症毒素在ＡＫＩ患者的作 用需要更多的研究。
蛋白质氨甲酰化
正常时人体内的尿素可转变为氰酸盐，并通过
万方数据
·ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ０·
氨甲酰化被清除。而尿毒症时，氨甲酰化氰酸盐不 能被有效清除，造成积聚，从而引起血液中氨基酸和 蛋白质氨甲酰化。Ｗａｎｇ等怛剐指出由氰酸盐作用的 蛋白质氨甲酰化亦出现在一些非尿毒症状态，其通 过髓过氧化物酶介导，在炎症和动脉粥样硬化斑块 的部位出现。在非ＣＫＤ的人群中，高的血浆蛋白结 合高瓜氨酸（一种蛋白质氨甲酰化的终末产物）浓 度能独立预测心血管事件以及心血管死亡。认为 “尿毒症”毒素并不仅对有ＣＫＤ或ＥＳＲＤ患者“有 毒”。对于尿毒症毒素的明确认识也可能提高对于 普通人群疾病进展的认识。
症患者分离的骨髓树突状细胞在尿毒症患者血浆中 培养，当用ＬＰＳ￥刺激时，共刺激分子表达障碍，异一 刺激能力减弱以及白介素１２ｐ７０（ＩＬ一１２ｐＴＯ）减少； 当使用单纯疱疹病毒１刺激㈣１血浆树突状细胞，干 扰素仅（ＩＦＮ一仅）产生减少。在较低分子量（＜５ ０００ Ｄａ）和较高分子量（＞５ ０００ Ｄａ）尿毒症血浆成分培 养时功能障碍均存在。然而，更为复杂的是，从尿毒 症患者分离的骨髓树突状细胞，即使共刺激分子表 达障碍致功能异常，当使用ＬＰＳｓ刺激时却产生更大 量的ＩＬ一１２ｐＴＯ【２９ Ｊ。这表明可能由尿毒症毒素对树 突状细胞的作用同时存在快速的短时程效应以及长 时程慢性作用。此研究组同时也报道了从ＣＫＤ、ＨＤ 以及ＰＤ患者分离的血浆对单核细胞和由单核细胞 获得的树突状细胞作用的数据㈣Ｊ。从正常和尿毒 症患者分离的细胞，分别在尿毒症血浆中培养，其功 能是异常的，且ＩＬ．１２ｐ７０表达增多㈣Ｊ。Ｗａｎｎ等ｐ¨ 在酸中毒对中性粒细胞功能的作用进行了研究，从 不同的透析前血浆二氧化碳水平（＜２１ ｍＥｑ／Ｌ，２１ ～２６ ｍＥｑ／Ｌ，＞２６ ｍＥｑ／Ｌ，）的ＨＤ患者中分离的中 性粒细胞中，更低的细胞内ｐＨ水平对中性粒细胞 功能有更严重的不良反应，包括更低的凋亡速度，增 加的吞噬作用以及氧化爆发作用Ｌ３¨。能引起我们 注意的这种异常，可能在１个月后因为透析纠正了 酸中毒而得到改善＂１｜。
吲哚酚硫酸盐（ＩＳ） 色氨酸在胃肠道由细菌 转变为吲哚，吲哚在肝脏被转换为吲哚酚硫酸盐 （ＩＳ）。ＩＳ分子量很小，其在血液中与白蛋白结合的 速度很快，其在正常远端肾小管中被大量分泌，而在 肾功能受损的患者中，ＩＳ是蓄积的，且很难被传统 透析方法清除¨２Ｉ。越来越多的证据表明吲哚酚硫 酸盐作为尿毒症毒素对肾脏以及心血管系统都有作 用。Ｙａｍａｍｏｔｏ等Ⅲｏ认为体外吲哚酚硫酸盐导致血 管平滑肌增生，这种作用能够被有机阴离子转运子 （ＯＡＴ３）抑制。Ｄｏｕ等¨乱使用了一个ＨＵＶＥＣ细胞 株表明吲哚酚硫酸盐通过增加ＮＡＤＰＨ氧化酶活性 诱导了内皮细胞活性氧簇（ＲＯＳ）。吲哚酚硫酸盐同 时也被认为能够改变系膜细胞的氧化还原状态，导 致细胞内和细胞外的ＲＯＳ产生ｏ，９１。口服炭吸附剂 ＡＳＴ一１２０能降低吲哚酚硫酸盐的浓度。在５／６肾切 除的大鼠模型中，ｓｈｉｍｏｉｓｈｉ等啪１指出体内使用 ＡＳＴ一１２０治疗不仅能降低氧化白蛋白而且能够减缓 慢性肾脏病（ＣＫＤ）的进展。使用电子自旋共振影 像技术测量，高Ｉｓ饮食大鼠悼¨，无论正常或患 ＣＫＤ，其肾脏超氧清除剂减少而且肾功能恶化，表明 ＩＳ在肾脏中作为一个肾毒素损伤抗氧化剂系统。 Ｔａｋｉ等旧。研究了２２４例ＨＤ患者的Ｉｓ水平高与心 血管疾病标志物相关，例如钙磷产物，低或高密度脂 蛋白以及糖基化终末产物（ＡＧＥ）戊糖甘啶有关。
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·腹膜透析· 尿毒症相关毒素研究进展
胡炀琳综述俞雨生审校 关键词尿毒症尿毒症免疫功能异常尿毒症毒素
自２ｌ世纪７０年代提出“中分子学说”至今，对 尿毒症毒素的含义及尿毒症发病机制的研究仍有许 多争议，目前临床仍然以水溶性小分子物质作为尿 毒症判定及肾脏替代治疗疗效的指标，但ＥＳＲＤ患 者预后不佳【ｌ。１促使人们深入尿毒症毒素的研究， 这将有助于提高临床对尿毒症的诊治水平，本文就 近年来尿毒症毒素作用的新观点进行简要综述。
尿毒症毒素对机体的影响
免疫紊乱众所周知，感染是导致ＥＳＲＤ患者 死亡的第二大原因…。免疫功能损伤不仅导致感 染发生率上升，而且导致对疫苗的反应缺陷，以及肿 瘤发生率升高。在最近Ｅｌｅｆｔｈｅｒｉａｄｉｓ等口¨的研究中 表明尿毒症对于免疫系统的作用是多方面的。最近 研究将造成尿毒症患者免疫力异常的原因指向了尿 毒症毒素和酸中毒的潜在作用。Ｈｉｇｕｃｈｉ等ｉ２８１使用 包括ＣＫＤ、ＨＤ以及腹膜透析（ＰＤ）的尿毒症患者的 血浆处理外周血中性粒细胞（ＰＢＭＣｓ）能产生高水 平白介素ｌ Ｂ（ＩＬ—ｌ Ｂ）。使用尿毒症患者血浆孵育的 ＰＢＭＣｓ，经脂多糖类（ＬＰＳａ）刺激后再由多粘菌素Ｂ 处理对比与不用多粘菌素Ｂ处理能产生相对高水 平的ＩＬ．１受体拮抗剂（ＩＬ．１Ｒａ）ｏ ２８１。Ｌｉｍ等㈣３０ ３研 究了尿毒症血浆孵育的树突状细胞功能。从非尿毒
尿毒症厌食症厌食和营养不良是尿毒症患者 很常见的综合征，它们同时也增加了死亡的风 险＂２．３３Ｊ。一些文献证实肾功能受损患者的循环血 浆食欲调节激素异常：瘦素，一种主要的食欲抑制因 子，在ＥＳＲＤ患者中的水平升高Ⅲ１；Ｇｈｒｅｌｉｎ，一种有 刺激食欲作用以及生长激素释放作用的激素，在 ＣＫＤ、ＨＤ以及ＰＤ患者中高水平，但是数据表明ＰＤ 患者使用外源性Ｇｈｒｅｌｉｎ食物摄取增加，表明ＥＳＲＤ 患者对Ｇｈｒｅｌｉｎ有抵抗旧５，３６ Ｊ。相类似的是，ＥＳＲＤ患 者有更高的循环生长激素水平但是对其合成作用是 抵抗的一川。最近的研究对于尿毒症患者中枢摄食 回路的功能障碍提供了重要观点。