氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理

16、D Cardinale el al. European Institute of Oncology, 2008
BNP-心衰标志物
严密监测
B N P 值 值
收缩性心力衰竭：舒张末 期压力（mmHg） 收缩性心力衰竭：舒张末期 室壁应力（kdynes/cm2 ）
心力衰竭分为收 缩性心力衰竭和 舒张性心力衰竭 当患者发生心力 衰竭时（舒张性 /收缩性），BNP 值升高。
毒性应对
DPD酶
苹果酸 三羧酸 循环 柠檬酸 氟柠檬酸
TS酶
延胡 索酸
α-酮戊 二酸
雷替曲塞
21、Guido Deboever el al.Clinical Colorectal Cancer,2012
ARCTIC Study
毒性应对
入组人群 • • 42例患者入组，其中结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例，中位年 龄62岁（范围36-81） 42例全部是既往使用5-FU或卡培单药或联合方式已产生心脏毒性事件的患者。 40位患者患者有心绞痛，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经历过 2-3次以上的心脏毒性事件。
发生率很低但一 旦发生则可能非 常严重甚至导致 死亡
急性冠脉综合征 （ACS）是一个 罕见的，但已确
5-FU心脏毒性是
化疗引起的心脏 毒性第二常见原 因，仅次于蒽环
等首次报道了
5-FU 为基础的 化学治疗引发心 脏毒性
定的临床心脏不
良反应表现之一
类药物的心脏毒
性
4、Gaveau T，et al． Anesth Analg ( Paris) ，1969
13、Michael F, et al. Cardiology Journal, 2012 6、Jensen SA, el al . Cancer Chemother Pharmacol 2006
风险因素：长期输液治疗方案
风险评估
ci：长期滴注；si：快速滴注
不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率 存在明显差异 长期给药的发生率高达7.6-18%，为快速推 注的3~6倍
临床常见症状
早期识别
心绞痛
临床主诉往往为胸痛，是5-FU心脏毒性最常见的临床表现 在最极端的报道中，近90％的患者有过心绞痛，常伴有肌钙蛋白释放 与5-FU输注后的心电图改变。
无症状性心肌缺血和心肌梗死
接受5FU治疗的患者进行连续动态心电图监测时，通常观察到无心绞痛症状的间 断性ST段改变。 Rezkalla等的一项研究表明在接受5FU输注的患者中，将近68％的患者出现缺血 和失常的心电图改变，包括ST段偏移和QT间期延长。

心功能
心 收 缩 功 代偿机制 能
抗肿瘤药引起心肌细 胞凋亡，触发心脏代 偿机制（心室肥厚、 血压升高等）。 短期内心功能指标虽 然恢复正常，但失代 偿、高血压和冠心病 等压力因素导致疾病

心脏应激
进行性进展和心功能 障碍
1、Suter TM, et al.Eur Heart J 2012.
5-FU类药物产生I型心脏毒性
6、Jensen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006)
全程管理
严密监测
在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药
物相关毒性
严密监测
严密监测
心电图
超声心动图
在治疗过程中和治 疗后的密切监测和 长期随访
症状主要有： （放射引起的心脏疾病谱）
心包疾病 急性心包炎 延迟性心包炎 缩窄性心包炎 冠状动脉疾病 微血管 巨血管 心肌病 心包肌内膜炎 左心室功能紊乱 瓣膜缺损 传导异常
肺静脉闭塞性疾病
Jason et al.Cardiology in Review 2012
风险因素：肾功能不全的患者
风险评估
物相关毒性
毒性应对方式
毒性应对
停药 服用硝酸甘油 启动心电监护及心功能监测 心脏监护病 房（CCU）监 护至少72小 时
换用其他类型药物，如雷替曲塞
14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008
出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害
毒性应对
再次使用心脏 中毒的几率达 到82–100%
癌患者
• 半数以上心肌肌钙蛋白升高值大 于0.04（正常值小于0.04ug/L） • 48%以上的患者BNP升高，大于100 （正常值<100pg/mL） • 冠状动脉缺血实验室征兆发生率 为57% • 冠状动脉缺血发生率为14% • 心衰的实验室征兆发生率为48%
17、L. HOLUBEC JrБайду номын сангаасel al. ANTICANCER RESEARCH 2007
心肌炎和心脏衰竭（HF）
2个个例报告描述了短时间内输注 5-FU后出现急性中毒性心肌炎和出现 5FU输注后的全室 收缩障碍和符合诊断的心肌炎 研究显示3.5％的患者在第一化疗周期出现急性失代偿性心力衰竭。
11、Rezklla S, et al. J Clin Oncol,1989 12、Becker K, et al. Drugs, 1999 10、Saif M, et al.Expert Opin Drug Saf, 2009;
A
据文献报 道，出现 心脏毒性 后，重复 暴露在5fu的环境 下
B
病人死亡率 达到18%
10、Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009;
TS为靶酶的常用化疗药物
毒性应对
雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关 代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生
乙酰C0A 氟脲嘧啶
全程管理
风险评估
在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药
物相关毒性
风险因素
风险评估
01
长期输液 治疗方案
02
以前5FU使 用时产生 症状
03
前胸部 照射
04
受损的肾 清除率
05
心脏先前 存在冠状 动脉疾病 或心衰
06
其他心脏 副作用的 化疗和治 疗（顺铂）
11、Rezkalla S, et al. J Clin Oncol, 1989
缺血发作：心电图中ST段改变，从基线偏移 >1mm，分割偏差>2mm
肌钙蛋白与心脏收缩功能的关系
严密监测
图1：随着时间的推移心肌肌钙 蛋白升高的患者左心室收缩功 能逐渐降低
图2：心肌肌钙蛋白值越高，左 心室收缩功能下降越明显
临床表现 心肌病/心衰、心肌梗死、 血栓形成
诊断 有害因子的释放、进行性 的收缩障碍、心脏重塑
进行性的心 血管疾病
心血管功能 转归
1、Suter TM, , et al. Eur Heart J 2012. 2、Curigliano G, ,et al. Ann Oncol 2012.
I型损伤产生不可逆性心脏毒性
肾功能受损的患者易发生心脏毒性
肾功能
CASE 年龄 BMI 肌酐值 （mM） 1 2 3 46 54 57 正常 正常 正常 0.398 0.123 0.089 清除率 (ml/min-1) <30 75 101-71 CTC
心脏毒性
症状 心绞痛、心 律失常 心绞痛 呼吸困难、 心绞痛
3 3 3
物相关毒性
识别早期症状
早期识别
12%的患者出 现心肌酶的 异常 识别心脏毒性相关 信号或症状，对后 续治疗非常关键
心脏毒性预测 比较困难
仅有69%的患者 会出现心电图改 变
通常发生在第一个周期期 间。症状的时间数为开始 注射的12小时后，一般在 3小时和18小时之内。
10、Saif M, el al Expert Opin Drug Saf, 2009;
肿瘤药物心脏毒性的危害
长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发
8、Patnaiket al . Breast Cancer Research 2011
录
目
Contents
A
背景介绍
B 氟尿嘧啶类药物心
脏毒性的全程管理
C
总结
全程管理
早期识别
在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药
肌酸激酶CK-MB与心肌梗死的关系
严密监测
肌酸激酶CK-MB值与心肌梗死面积有明显关联
CK-MB越高，心肌梗死面积越大
22、Tomasz R akowski el al. Hellenic J Cardiol 2014.
全程管理
毒性应对
在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药
试验结果 • 在改为雷替曲塞化疗后，无论是单药化疗还是联合化疗，未再次发生心脏毒性 事件。
试验结论 • 对于源于使用5-FU或希罗达已出现心脏毒性事件患者，雷替曲塞没有再次发生 心脏事件。对于这一类型患者，雷替曲塞单药或联合奥沙利铂或伊立替康均可 作为安全有效的替代选择。
18 D. Ransom, et al. Annals of Oncology 2014,
心脏毒性类型
代表药物
阿霉素、米托蒽醌
I型/不可逆
5-FU、卡培他滨
阿糖胞苷
顺铂、卡泊 曲妥珠单抗 贝伐单抗
II型/可逆
伊马替尼
舒尼替尼
沙利度胺
3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015
氟尿嘧啶的心脏毒性
1969年，Gaveau
14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008
风险因素：心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰
风险评估
心脏毒性发生率
有心脏病史
15.10%
无心脏病史
1.50%
0%
5%
10%
15%
20%
15、Schober C, et al.Cancer,1993
风险因素：前胸部照射
风险评估
3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015
放射性心脏损伤
风险评估 前胸部照射是治疗胸部肿瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋 巴瘤等）的有效手段 放射性心脏损伤（RIHD）是前胸部照射的常见不良反应。
文献报道的临床表现
早期识别 胸痛是最常见的症状，常放射于后背、左手臂或颈部
心肌梗死（有ST段和T波改变）
ST段改变
室上性和室性心律失常 区域性左心室室壁运动异常和整体收缩功能障碍等
6、Jensen SA,el al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;
心肌肌钙蛋白 脑钠肽 肌酸激酶 心内膜心肌活检等
心电图的改变与氟尿嘧啶心脏毒性关系
严密监测
图1：使用5-FU之前，缺血性发作的发 病率为每名患者每小时0.05±0.02； 使用5-FU时期则上升到0.13±0.03（P <0.001）。
图2：使用5-FU之前，缺血性改变的持续 时间为每名患者每小时0.6±0.3分钟， 持续输入5-FU时则增加至1.9+ 0.5分钟 每小时每名患者（P <0.01）
5-FU引起I型心脏毒性的主要作用机制
ATP生成减少
心肌细胞凋亡
心脏毒性
5、L Lemaire, et al. Br J Cancer 1992
肿瘤患者更多承受心血管风险因素
肿瘤患者 对照人群
与正常人群相比，肿 瘤患者患心血管疾病 的概率更高
7、Kathryn E el al. J Cancer Surviv. 2013
氟尿嘧啶类药物心脏
毒性的全程管理
录
目
Contents
A B C
背景介绍
氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理
总结
录
目
Contents
A 背景介绍 B C
氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理
总结
肿瘤药物所致心脏毒性分为I型和II型
不可逆型功 能不全/I型 病理生理学 细胞损失（坏疽/凋亡） 可逆型功 能不全/II型 病理生理学 细胞功能障碍（线粒体/ 蛋白功能不全 临床表现 暂时性的收缩功能障碍、 心绞痛、动脉高压 诊断 无损伤因子的释放 、可逆的心脏收缩功能不 全、可逆的动脉高压
舒张性心力衰竭：舒张末 期压力（mmHg）
舒张性心力衰竭：舒张末期室 壁应力（kdynes/cm2 ）
Yoshitaka Iwanaga，el al.Journal of the American College of Cardiology.2006
氟尿嘧啶类药物引起肌钙蛋白和BNP升高
严密监测
• 42名采用FOLFIRI 治疗的结直肠