GMP基础知识培训(2015.7.25)
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4.防混淆 有序生产，避免混淆
实施GMP所有的工作都是围绕“四防”展开。
6
GMP的指导思想和实施目的
●实施GMP的原因：
1.药品质量风险 1.1.药品质量风险类型 设计缺陷：在研发、临床试验中没被发现。 生产缺陷：造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不 能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。 用药质量风险：误用、错用、滥用等或使用方法不正确。 2.法律法规的要求
（二）发现严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。
13
GMP实施核心—“四防”
防污染
洁净生产，防止污染
防交叉污染
注意隔离
防差错
防止交叉
规范生产，消灭差错
防混淆
有序生产，避免混淆
14
GMP实施核心一—防混淆
混淆定义：是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明 品名等原料或成品相混，俗称混药。
表现形式：
两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起； 两种不同编码的同类包材及标签等混在一起； 两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种／同批而所 用包材不同的产品混在一起；
合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。
15
GMP实施核心一—防混淆
防混淆的主要措施： 自始至终对物料进行明确标识：
五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。
11
wenku.baidu.com
GMP的内容简介
●与GMP实施配套的相关规范 1.GMP实施条款：2010版《药品生产质量管理规范》 2.2010版GMP实施指南 全书共六册，包括： 2010版药品GMP实施指南-质量管理体系 2010药品GMP指南--厂房设施与设备 2010药品GMP指南-口服固体制剂 2010药品GMP指南-无菌药品 2010药品GMP指南-质量控制实验室与物料系统 2010版药品GMP指南-原料药
SOP ：即标准作业程序，就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式 描述出来，用来指导和规范日常的工作。 SSOP:是食品企业在卫生环境和加工要求等方面所需实施的具体程序，是食品 企业明确在食品生产中如何做到清洗、消毒、卫生保持的指导性文件。 SSOP和GMP是进行HACCP认证的基础。
投料、取样、检验、IPC、贴签包装所
行为规范等）
19
GMP实施核心二—防差错
防差错——标识状态管理 目的：规范生产管理，防止差错，保证药品安全、均一、有效。 主要包括：设备状态标识、计量器具状态标识、物料状态标识、清洁状
态标识、生产状态标识等。
见范例
20
GMP实施核心二—防差错
对生产和工艺控制，我们必须 :
遵循批准过的现行的操作SOP
GMP生产中要防止交叉污染，包括不同类别药物之间的
交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉 污染等。
27
GMP实施核心四—防交叉污染
交叉污染的来源
通风系统
物料A
物料B
交叉污染有可能源于: • 空调系统过滤器的问题 • 桶盖没盖好 • 压差问题
28
GMP实施核心四—防交叉污染
所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。
25
GMP实施核心三—防污染
污染的种类： 化学污染
引入了不同的活性成分或杂质
物理污染
混入了异物
微生物污染
带入了微生物
26
GMP实施核心四—防交叉污染
交叉污染定义：
不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。简单的说
就是：生产线上不同品种的生产所带来的问题。
GMP基础知识培训
20150720
1
GMP 简介
GMP是《药品生产质量管理规范》Good
Manufacture
Practice for Drugs)的英文缩写。
是对药品生产企业生产过程的合理性、生产设备的
适用性和生产操作的精确性、规范性提出的强制性要 求。
是药品生产企业必须遵循的强制性规范
2
5
GMP的指导思想和实施核心
●指导思想：
任何药品质量的形成是设计、生产出来的，而不是检验出来的，我们必须要做到有：
1.系统的思想 2.预防为主的思想 3.全过程控制的思想
●实施GMP的核心“四防”
1.防污染 2.防交叉污染
4.全员参与的思想
洁净生产，防止污染
3.防差错 规范生产，消灭差错
注意隔离，防止交叉
《中华人民共和国药品管理法》、《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）、《 药品临床试验质量管理规范》（GCP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《 药品经营质量管理规范》（GSP）、《中药材生产质量管理规范》（GAP）、《医 疗机构制剂配制质量管理规范》 3企业参与市场竞争
7
GMP的指导思想和实施目的
9
GMP的指导思想和实施目的
●实施GMP的目的
保障药品安全、有效、均一、稳定。 1.确保持续稳定地生产出符合预定用途和药品标准的药品； 2.保护消费者的利益，保证人们用药安全有效； 3.保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循； 4.是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使 医药产品进入国际市场的先决条件； 5.是政府对制药企业实施监管的法律依据。
案例1：磺胺酏事件
1937年，美国田纳西州一位药剂师配制了一种磺胺酏剂，导致引起300多 人急性肾功能衰竭，107人死亡；其实，磺胺本身并无问题，原因是甜味剂 二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致。
案列2 ：云南开远刺五加事件
1.事件:2008年完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节 被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售， 2.后果：造成了3人死亡4人受伤。 3.惩罚：收回“药品GMP证书”，企业直接责任人十年内不得从事药品生 产、经营活动 。 4.责任：被控销售假药罪；索赔百万余元。
培训内容
1 2 3
GMP的由来和发展史 GMP的指导思想与实施核心 GMP的主要内容 实施GMP的目的—“四防”
4
3
GMP的由来
药物灾难，促成GMP的诞生—“反应停”事件
1959年原联邦德国格仑南苏制药厂生产销售了一种名
为“反应停”用于治疗妊娠反应的镇静药品。至1963年该 药在世界各地致畸胎儿12000余例，波及原联邦德国、加拿 大、日本等28个国家。患婴无肢、短肢、肢间有蹼、形似海 豹，且有心脏畸形等先天性疾病，死亡率达50%以上。反应停 的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。
18
GMP实施核心二—防差错
培训的内容：
（GMP 26条）培训的内容应当与岗位的 要求相适应。除进行本规范理论和实践的 培训外，还应当有相关法规、相应岗位的 职责、技能的培训，
1.人员资质和能力的审核：
专业、能力、责任心等；
2.岗位职责、SSOP理论和
实践技能；
3.规范 3.1法律法规 3.2企业规范（规章制度、
10
GMP的内容简介
● 2010版《药品生产质量管理规范》（简称GMP）于
2011年3月1日实施。
●2010版GMP共14章节313条5个附录。
各章节依次为：总则、质量管理、其余各章依次为机构与人 员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管 理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、 产品发运与召回、自检、附则。
8
GMP的指导思想和实施目的
案例3： “欣弗” 事件 1.事件：“欣弗”是“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”的商品名。自
2006年6月至7月，安徽华源生物药业有限公司在生产克林霉素磷酸酯葡
萄糖注射液(欣弗)过程中，未按批准的工艺参数灭菌，随意降低灭菌温度， 缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，结果无菌检查和 热原检查不符合规定。 2.后果：影响全国 16 省区，报告欣弗不良反应病例 93 例，死亡 11人 3.判定： “欣弗”属于 劣药。
12
GMP的内容简介
3.GMP认证检查指南 2.1GMP
检查项共266项，其中：关键项101项，一般项165项 评定标准： （一）未发现缺陷的，通过认证； （二）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤10项，企业改正并经所在地省级医药监督管 理部门检查确认后，方可通过认证；省级药品监督管理部门应出具检查确认报告，并附企业 缺陷更改情况或说明。 （三）发现严重缺陷或一般缺陷＞11项的，不予通过认证。 2.2原料药 检查项共172项，其中：关键项47项，一般项125项 评定标准：（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正； 不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。
——工作能力不够、
——培训不到位
17
GMP实施核心二—防差错
GMP要求： 对从事药品生产的各级人员应按 GMP要求进行培训和考核。
知道做什么 知道为什么要这么做 知道不这样做可能导致的后果 Thou shall write procedures!
Thou shall follow the written procedures! Thou shall record the work done ! Thou shall validate this work! Though shall design and build appropriate installations and equipment ! Thou shall maintain these installations and equipment ! Thou shall be competent by education, training and experience ! Thou hall be clean! Thou shall control the quality! Thou shall verify compliance by audits!
过有效期物料不得用于生产
先进先出原则
防差错—物料管理
24
GMP实施核心三—防污染
污染定义：在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等
过程中发生的具有其他特性或外来的物质进入或混入原辅料、 中间体、或活性物料的异常情况。
是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物质
变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品 中存在不需要的物质时，即受到了污染。
造成这场灾难的原因是：该药品未经严格的临床前药理
试验，且生产厂家隐瞒了收到的有关反应停的毒性报告， 又未及时回收药品。美国FDA（食品卫生管理局）在审查该药时发现反应 停缺乏足够的临床实验数据而拒绝进口，所以避免了此次灾难，仅有9例私 人从国外携药造成的病例。
4
GMP的发展史
●1963年，美国国会颁布了世界上第一部GMP法规。 ●世界卫生组织（ WHO ） 1969 年采用 GMP 体系作为药品生产 的监督制度。1975年11月正式公布GMP。 ● 1979年第28届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推 荐GMP，并确定为世界卫生组织的法规。 ●中国 1982 年开始推行， 1988 年正式推广，并分别于 1992 年、 1998年、2010年进行了三次修订。我国现实施的为2010版。 ● GMP的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面 质量管理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监 督检查的强制性措施和制度。
鉴别标识：
编码，名称，规格，入库序号等；
状态标识：包括物料、设备、仪器、清洁等状态
合格--绿色标签 待检--黄色标签 不合格—红色标签
16
GMP实施核心二—防差错
差错定义：
主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生 的原因主要是：（分析）
——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起 ——工作责任心不强、
有的生产过程必须严格按照SOP操作
防差错—生产管理
21
GMP实施核心二—防差错
避免混批\避免错误的标签
物料平衡计算 严格的清场
防差错—清场管理
为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上 次生产的遗留物 错误的药物 （由于标签错误）= 毒药
遵循程序，我们的工作不允许任何差错
22
GMP实施核心二—防差错
有书面程序描述如何 接收 取样 测试
防差错—物料管理
贮存条件：由稳定性研究来决定 虫鼠控制 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 温湿度控制（定期监测）
库存控制
23
GMP实施核心二—防差错
物料按品种、规格、批号分别存放。
按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识
有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验
实施GMP所有的工作都是围绕“四防”展开。
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GMP的指导思想和实施目的
●实施GMP的原因：
1.药品质量风险 1.1.药品质量风险类型 设计缺陷：在研发、临床试验中没被发现。 生产缺陷：造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不 能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。 用药质量风险：误用、错用、滥用等或使用方法不正确。 2.法律法规的要求
（二）发现严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。
13
GMP实施核心—“四防”
防污染
洁净生产，防止污染
防交叉污染
注意隔离
防差错
防止交叉
规范生产，消灭差错
防混淆
有序生产，避免混淆
14
GMP实施核心一—防混淆
混淆定义：是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明 品名等原料或成品相混，俗称混药。
表现形式：
两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起； 两种不同编码的同类包材及标签等混在一起； 两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种／同批而所 用包材不同的产品混在一起；
合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。
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GMP实施核心一—防混淆
防混淆的主要措施： 自始至终对物料进行明确标识：
五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。
11
wenku.baidu.com
GMP的内容简介
●与GMP实施配套的相关规范 1.GMP实施条款：2010版《药品生产质量管理规范》 2.2010版GMP实施指南 全书共六册，包括： 2010版药品GMP实施指南-质量管理体系 2010药品GMP指南--厂房设施与设备 2010药品GMP指南-口服固体制剂 2010药品GMP指南-无菌药品 2010药品GMP指南-质量控制实验室与物料系统 2010版药品GMP指南-原料药
SOP ：即标准作业程序，就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式 描述出来，用来指导和规范日常的工作。 SSOP:是食品企业在卫生环境和加工要求等方面所需实施的具体程序，是食品 企业明确在食品生产中如何做到清洗、消毒、卫生保持的指导性文件。 SSOP和GMP是进行HACCP认证的基础。
投料、取样、检验、IPC、贴签包装所
行为规范等）
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GMP实施核心二—防差错
防差错——标识状态管理 目的：规范生产管理，防止差错，保证药品安全、均一、有效。 主要包括：设备状态标识、计量器具状态标识、物料状态标识、清洁状
态标识、生产状态标识等。
见范例
20
GMP实施核心二—防差错
对生产和工艺控制，我们必须 :
遵循批准过的现行的操作SOP
GMP生产中要防止交叉污染，包括不同类别药物之间的
交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉 污染等。
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GMP实施核心四—防交叉污染
交叉污染的来源
通风系统
物料A
物料B
交叉污染有可能源于: • 空调系统过滤器的问题 • 桶盖没盖好 • 压差问题
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GMP实施核心四—防交叉污染
所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。
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GMP实施核心三—防污染
污染的种类： 化学污染
引入了不同的活性成分或杂质
物理污染
混入了异物
微生物污染
带入了微生物
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GMP实施核心四—防交叉污染
交叉污染定义：
不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。简单的说
就是：生产线上不同品种的生产所带来的问题。
GMP基础知识培训
20150720
1
GMP 简介
GMP是《药品生产质量管理规范》Good
Manufacture
Practice for Drugs)的英文缩写。
是对药品生产企业生产过程的合理性、生产设备的
适用性和生产操作的精确性、规范性提出的强制性要 求。
是药品生产企业必须遵循的强制性规范
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GMP的指导思想和实施核心
●指导思想：
任何药品质量的形成是设计、生产出来的，而不是检验出来的，我们必须要做到有：
1.系统的思想 2.预防为主的思想 3.全过程控制的思想
●实施GMP的核心“四防”
1.防污染 2.防交叉污染
4.全员参与的思想
洁净生产，防止污染
3.防差错 规范生产，消灭差错
注意隔离，防止交叉
《中华人民共和国药品管理法》、《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）、《 药品临床试验质量管理规范》（GCP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《 药品经营质量管理规范》（GSP）、《中药材生产质量管理规范》（GAP）、《医 疗机构制剂配制质量管理规范》 3企业参与市场竞争
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GMP的指导思想和实施目的
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GMP的指导思想和实施目的
●实施GMP的目的
保障药品安全、有效、均一、稳定。 1.确保持续稳定地生产出符合预定用途和药品标准的药品； 2.保护消费者的利益，保证人们用药安全有效； 3.保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循； 4.是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使 医药产品进入国际市场的先决条件； 5.是政府对制药企业实施监管的法律依据。
案例1：磺胺酏事件
1937年，美国田纳西州一位药剂师配制了一种磺胺酏剂，导致引起300多 人急性肾功能衰竭，107人死亡；其实，磺胺本身并无问题，原因是甜味剂 二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致。
案列2 ：云南开远刺五加事件
1.事件:2008年完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节 被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售， 2.后果：造成了3人死亡4人受伤。 3.惩罚：收回“药品GMP证书”，企业直接责任人十年内不得从事药品生 产、经营活动 。 4.责任：被控销售假药罪；索赔百万余元。
培训内容
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GMP的由来和发展史 GMP的指导思想与实施核心 GMP的主要内容 实施GMP的目的—“四防”
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GMP的由来
药物灾难，促成GMP的诞生—“反应停”事件
1959年原联邦德国格仑南苏制药厂生产销售了一种名
为“反应停”用于治疗妊娠反应的镇静药品。至1963年该 药在世界各地致畸胎儿12000余例，波及原联邦德国、加拿 大、日本等28个国家。患婴无肢、短肢、肢间有蹼、形似海 豹，且有心脏畸形等先天性疾病，死亡率达50%以上。反应停 的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。
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GMP实施核心二—防差错
培训的内容：
（GMP 26条）培训的内容应当与岗位的 要求相适应。除进行本规范理论和实践的 培训外，还应当有相关法规、相应岗位的 职责、技能的培训，
1.人员资质和能力的审核：
专业、能力、责任心等；
2.岗位职责、SSOP理论和
实践技能；
3.规范 3.1法律法规 3.2企业规范（规章制度、
10
GMP的内容简介
● 2010版《药品生产质量管理规范》（简称GMP）于
2011年3月1日实施。
●2010版GMP共14章节313条5个附录。
各章节依次为：总则、质量管理、其余各章依次为机构与人 员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管 理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、 产品发运与召回、自检、附则。
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GMP的指导思想和实施目的
案例3： “欣弗” 事件 1.事件：“欣弗”是“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”的商品名。自
2006年6月至7月，安徽华源生物药业有限公司在生产克林霉素磷酸酯葡
萄糖注射液(欣弗)过程中，未按批准的工艺参数灭菌，随意降低灭菌温度， 缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，结果无菌检查和 热原检查不符合规定。 2.后果：影响全国 16 省区，报告欣弗不良反应病例 93 例，死亡 11人 3.判定： “欣弗”属于 劣药。
12
GMP的内容简介
3.GMP认证检查指南 2.1GMP
检查项共266项，其中：关键项101项，一般项165项 评定标准： （一）未发现缺陷的，通过认证； （二）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤10项，企业改正并经所在地省级医药监督管 理部门检查确认后，方可通过认证；省级药品监督管理部门应出具检查确认报告，并附企业 缺陷更改情况或说明。 （三）发现严重缺陷或一般缺陷＞11项的，不予通过认证。 2.2原料药 检查项共172项，其中：关键项47项，一般项125项 评定标准：（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正； 不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。
——工作能力不够、
——培训不到位
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GMP实施核心二—防差错
GMP要求： 对从事药品生产的各级人员应按 GMP要求进行培训和考核。
知道做什么 知道为什么要这么做 知道不这样做可能导致的后果 Thou shall write procedures!
Thou shall follow the written procedures! Thou shall record the work done ! Thou shall validate this work! Though shall design and build appropriate installations and equipment ! Thou shall maintain these installations and equipment ! Thou shall be competent by education, training and experience ! Thou hall be clean! Thou shall control the quality! Thou shall verify compliance by audits!
过有效期物料不得用于生产
先进先出原则
防差错—物料管理
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GMP实施核心三—防污染
污染定义：在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等
过程中发生的具有其他特性或外来的物质进入或混入原辅料、 中间体、或活性物料的异常情况。
是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物质
变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品 中存在不需要的物质时，即受到了污染。
造成这场灾难的原因是：该药品未经严格的临床前药理
试验，且生产厂家隐瞒了收到的有关反应停的毒性报告， 又未及时回收药品。美国FDA（食品卫生管理局）在审查该药时发现反应 停缺乏足够的临床实验数据而拒绝进口，所以避免了此次灾难，仅有9例私 人从国外携药造成的病例。
4
GMP的发展史
●1963年，美国国会颁布了世界上第一部GMP法规。 ●世界卫生组织（ WHO ） 1969 年采用 GMP 体系作为药品生产 的监督制度。1975年11月正式公布GMP。 ● 1979年第28届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推 荐GMP，并确定为世界卫生组织的法规。 ●中国 1982 年开始推行， 1988 年正式推广，并分别于 1992 年、 1998年、2010年进行了三次修订。我国现实施的为2010版。 ● GMP的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面 质量管理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监 督检查的强制性措施和制度。
鉴别标识：
编码，名称，规格，入库序号等；
状态标识：包括物料、设备、仪器、清洁等状态
合格--绿色标签 待检--黄色标签 不合格—红色标签
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GMP实施核心二—防差错
差错定义：
主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生 的原因主要是：（分析）
——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起 ——工作责任心不强、
有的生产过程必须严格按照SOP操作
防差错—生产管理
21
GMP实施核心二—防差错
避免混批\避免错误的标签
物料平衡计算 严格的清场
防差错—清场管理
为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上 次生产的遗留物 错误的药物 （由于标签错误）= 毒药
遵循程序，我们的工作不允许任何差错
22
GMP实施核心二—防差错
有书面程序描述如何 接收 取样 测试
防差错—物料管理
贮存条件：由稳定性研究来决定 虫鼠控制 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 温湿度控制（定期监测）
库存控制
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GMP实施核心二—防差错
物料按品种、规格、批号分别存放。
按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识
有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验