萘普生

萘普生的合成工艺设计
1.产品简介
1.1中英文名称，分子式，结构式
中文名称：萘普生
英文名称：（dl）-2-(methoxy-2-naphthy)-d-naproxen
分子式:C14H14O3
结构式:
1.2 物化性质
白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。

在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶,。

熔点为135～158℃，本品遇光可慢慢变色。

本产品具有羧基官能团，可以进行一系列的反应如酯化（或取代）和中和反应。

萘环上则能发生硝化取代及催化加氢等等。

1.3 用途
本品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。

口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。

约95％自尿中以原形及代谢产物排出。

对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。

中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。

对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。

对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。

可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时
好。

本品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。

此外，阿司匹林可加速本品的排出。

1.4 该产品的前景分析
随着萘普生钠市场竞争的愈发激烈，快速有效的掌握市场发展情况成为企业及决策者成功的关键。

市场研究是一个科学系统的工作，直接影响着企业发展战略的规划、产品营销方案的设计、公司投资方针的制定以及未来发展方向的确定。

市场研究并非单纯从某一个层面对市场进行评价，要得到有实际价值、具有指导意义的结论，就必须从专业的角度对市场进行全面细致的研究。

如此，才能时刻保持清晰的发展思路，不因纷繁的信息而迷失，在日益激烈的市场竞争中立于不败之地。

针对企业的这种需要，我们对萘普生钠市场进行了深度调研，并撰写了《2011中国萘普生钠市场投资前景预测及发展策略》，帮助企业进行决策。

本报告详尽描述了萘普生钠产品的市场环境，市场发展现状（包括技术、供需、价格、原材料），市场发展预测（未来五年市场供需及市场发展趋势），并且在研究市场竞争的基础上，对行业投资前景及投资价值进行了研究（包括投资风险、投资环境、投资壁垒、投资收益等），并提出了我们对萘普生钠产品投资的建议。

由于该产品药效明显副作用小，受到市场高度青睐，具有很好的经济效益，市场前景广阔。

2合成方法
2.1第一种合成方法—不对称二羟基反应法
（1）合成基本原理
1997年，Griesbach等【25 J报道了一种新的合成方法，以烯烃的Sharpless不对称二羟基化反应(AD-lllix)作为起始步骤来合成(s)-(+)-萘普生。

化合物(4)经不对称二羟基化反应生成二醇(7)，对映选择性高达98％，而且操作简便，条件温和。

二醇(7)单磺酰化成酯(8)后，再经氢化钠处理获得80％的环氧化物(9)。

环氧化物(9)于室温下，催化氢解生成伯醇(10)，化学收率达92％，对映选择性可达97％。

伯醇(10)最后经Jones氧化反应得到产物①的对应行为96％。

随后，Ishibashi等心对上述方法进行了改进，他们用Pd(OH)／C催化剂直接把手性邻二醇(7)氢解成伯醇(10)，再经Jones氧化反应生成产物(1)，用正己烷／丙酮重结晶后获得几乎光学纯的产物(1)。

但该反应的不足之处是，手性邻二醇(7)催化氢解后，有副产物异丙基衍生物(11)生成。

反应式如下：
（2）合成所需要的原料
6-甲氧基-2-乙烯基萘，2羟基-2-( 6甲氧基-2-萘基)丙酸( 4) 溴化四丁基铵，2-萘甲醚
（3）生产工艺，包括原料的用料比例，反应的具体条件。

①单磺酰化成酯(8)后
②催化氢解生成伯醇(10)，伯醇(10)最后经Jones氧化反应得到产物工艺流程图
经不对称二羟基化
再经氢化钠处理获反应生成二醇(7)得80％的环氧化物(9)
9)于室温下，催化经Jones氧化反应得
氢解生成伯醇(10)到产物①的对应行为96％(4)产品表征方法
6）产率计算，成本核算
最佳反应条件n(2) ：n(1)＝1．2：1，反应温度0-5℃，反应时间5h。

(3)经碱催化得2-羟基2-(6甲氧基-2- 萘基)丙酸(4)，此两步反应收率为74．8％，(4)经酸摧化得2-(6-甲氯基-2-萘基)丙烯酸，收率84．6％。

产率=0.84×0.86×100%=72.4
成本核算：6-甲氧基-2-乙烯基萘的价格9.8元/Kg，氢氧化钠的价格2元/Kg，四丁基溴化铵38元/Kg，金属铂538元∕g，盐酸的价格0.4元/Kg。

总计552.5元（0.0098×183×1.2+0.0004×40×4+538）。

2.2第二种合成方法——电还原法合成工
（1）合成基本原理（文字叙述加相关的化学反应方程式）
萘普生自70年代问世以来，国内外对其合成方法作了广泛的研究，特别是1981年Giordano等提出的芳基迁移法令人满意。

目前国内均采用此法生产，但此法存在
溶剂硝基苯和演化剂的毒性和污染等问题参考由6甲氧基-2乙酰萘( 3 )电还原制2-羟基-2-( 6甲氧基-2-萘基) 丙酸(4)。

文献中使用不锈钢或石墨作电解阴极，反应性金属镁或铝作为阳极。

Ⅳ一二甲基甲酰胺作溶剂。

在无隔膜电解槽中电解制得．电解反应过程中持续通人二氧化碳气体。

但实验发现，以不锈钢作阴极的反应产率低，达不到报道水平，且易生成二聚副产物。

本文改用海绵铅电极，不仅收率提高，接近文献水平，产品纯度和电流效率也较好化合用4的还原有多种方法，本文采用Pd/C 作催化剂，常压下氧化，操作方便收率较高。

（2）合成所需要的原料
甲氧基萘，氯乙酰，溴化四丁基铵，2-萘甲醚
（3）生产工艺，包括原料的用料比例，反应的具体条件等
（4）合成工艺流程图
Ⅳ一二甲基甲酰胺作溶剂在无隔膜电解槽中电解制得
（5）产品的表征方法
（6）产率计算,成本核算
加热，即可发生重排反应，且成本有所降低。

重排反应结束后，却析出稻石酸氢钾，调节p H 值，即析出重排产物(6)，收率达86.5％。

产率=0.98×0.98×0.85×100%=81.7。

产品核算：甲氧基萘12元/Kg，氯乙酰8.5元/Kg，Pd的价格500元/g。

总计543元。

.3第三种合成方法—不对称合成
（1）合成基本原理
Zambon公司利用分子内的重排诱导，由带有一取代基的缩酮5发生1，2-迁移反应，直接生成光学纯的溴代萘普生( 6 )，经脱溴可得到符台药典要求1E
（2）合成所需要的原料
6-甲氧基-2-萘丙酮，酒石酸二甲酯，HY强酸，1,2-二氯乙烷，甲醇
（3）生产工艺，包括原料的用料比例，反应的具体条件等
（4）合成工艺流程图
（5）产品的表征方法
（6）产率计算，成本核算
产率=0.95×0.8×.95×0.85×100%=61.4
酒石酸二甲酯15元/Kg，6-甲氧基-2-萘丙酮10元/Kg, 1，2 -二氯乙烷5.2元/Kg，甲醇1.3元/Kg，氢氧化钾的价格3元/Kg。

总计18元。

3对三种合成方法的优缺点进行评价
第一种方法以硫，丙醛，丙二腈为原料，经过关环，缩合，还原，并进一步与N-甲基哌嗪制备奥氮平产品，具有步骤短，收率高，成本低，易于实现工业化等优点。

但反应条件复杂，由于未反应的邻氟硝基苯与产物共存，所得混合物为黏稠液体，产物不易结晶提纯,需反复重结晶。

第二种方法反应条件复杂，高沸点，溶剂难以除去，终产物含有大量杂质，需反复重结，总收率均不高。

有机合成工艺路线设计
第三种方法同样以硫，丙醛，丙二腈为原料，只不过用LiOH代替了NaH，虽降低了成本，但增加了合成路线，同时也降低了产率。

对第一种方法，通过改变反应物的配料比，控制反应的温度可以提高奥氮平的收率并缩短反应时间，使最后一步的收率达到76.2%，总收率达到40%。

该工艺克服了老工艺生产过程收率低的缺点，是可行的，经济上是合理的，适合大规模工业化生产。

4参考文献：
[1]孟歌, 李震宇, 郑美林. 奥氮平合成路线图解[期刊论文] -中国医药工业杂志
2008,4(5):33-38.
[2]方频, 高建荣, 贾建洪等.奥氮平合成新工艺研究[期刊论文] -浙江工业大学学报
2008,56(1):243-246.
[3]杨先金.袁文蛟.吴范宏.奥氮平的合成工艺改进[期刊论文] -中国新药杂志
2007,8(22):78-90.
[4]胨芬儿,董恩连,吴洁等.萘普生重排合成的工艺研究[ J ].中国医药工业杂
志.2008,12(18):56-58.
11。