中国血管紧张素受体阻滞剂防治卒中专家共识

ARB：卒中防治一线用药－－中国血管紧张素受体阻滞剂防治卒中专家共识建议ARB：卒中防治一线用药－－中国血管紧张素受体阻滞剂防治卒中专家共识建议作者：孙宁玲汪昕2009-6-26高血压是卒中可干预的最重要的危险因素；■ARB能够有效控制血压,降低伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者卒中风险,推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药；■鉴于ARB有较好的耐受性和依从性,长期应用有利于减少卒中的发生和再发；■LIFE、SCOPE、JIKEI HEART等研究证实,ARB能够有效地预防高血压患者卒中的首次发作,适用于脑卒中一级预防用药；■ MOSES、ACCESS等研究证实ARB可减少卒中的再次发作；■大量实验室数据显示：ARB具有一定的神经保护作用。

心脑对话－ARB“心”领“神”会ARB降压同时提供脑保护北京大学人民医院孙宁玲教授高血压是卒中最重要危险因素高血压是卒中最重要的危险因素,控制血压对于预防卒中的发生和再发十分重要,收缩压下降5～6 mmHg和（或）舒张压下降2～3 mmHg,缺血性或出血性卒中相对危险度下降40%。

正确的降压管理策略应该是：①从高血压降到目标值高界,进而降到理想目标值,并且尽量使24小时血压波动幅度在20/8 mmHg内；②对合并糖尿病的高血压患者,目标血压应更低（BP < 130 /80 mmHg）；③卒中的预防效果和降压程度线性相关。

因此,当能耐受治疗时,应该将目标血压控制在理想值120/80 mmHg 以下。

近年来,新一代降压药物血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）在卒中防治中积累了越来越多的证据。

ARB类药物的降压作用Fogari R等采用24小时动态血压监测比较缬沙坦（代文®,80 mg/d）、氯沙坦(50 mg/d)和替米沙坦(40 mg/d)的降压疗效。

结果显示,与后两者相比,缬沙坦具有更迅速、显著和平稳的降压疗效（P＜0.05）。

Malacco等发现,缬沙坦（80 mg/d）和厄贝沙坦（150 mg/d）降压疗效相当,单倍剂量缬沙坦（80 mg/d）和双倍剂量依那普利（20 mg/d）疗效也相当。

并且,我国的Ⅲ期临床研究显示,对于单用缬沙坦血压控制不好的轻中度原发性高血压患者,采用缬沙坦联合氢氯噻嗪（复代文®）治疗比单用缬沙坦疗效更好（P＜0.001）。

Nixon RM等于2009年5月发表的最新荟萃分析比较了所有ARB类药物在原发性高血压治疗中的作用,分析了11年来所有成年高血压的共31个RCT的数据。

结果显示缬沙坦160 mg 平均SBP和DBP降低15.32/11.3 mmHg,显著优于氯沙坦100 mg降低平均血压12.01/9.37 mmHg,并与厄贝沙坦150 mg和替米沙坦80 mg相当。

其结论证实了缬沙坦至今未被其他ARB说超越,并且从80到160和320 mg具有很强的剂量依赖性。

ARB降压外临床益处ARB不仅可以有效降压,同时还具有降压外益处,如延缓颈动脉内膜中层厚度,改善胰岛素抵抗,减轻心脏重构,降低房颤发生及复发作用。

2007年ESH/ESC高血压指南也推荐ARB为伴有左室肥厚、心力衰竭、代谢综合征、糖尿病等患者的首选抗高血压药物之一。

延缓颈动脉内膜中层厚度：颈动脉硬化进展与卒中直接相关。

LIEF研究中的亚组研究证实,氯沙坦能使颈动脉内膜中层厚度的进展延缓7.9%。

改善胰岛素抵抗ARB类药物在改善糖代谢紊乱方面有特殊优势。

Top C 等研究发现,缬沙坦可以显著降低原发性高血压患者空腹胰岛素水平和HOMA-IR指数,从而改善患者胰岛素敏感性。

VALUE研究显示,缬沙坦显著降低新发糖尿病发生率达23%（P < 0.0001）。

Fogari等人研究究证实代文较氨氯地平可明显增加肥胖高血压患者的脂联素,降低瘦素、抵抗素和HOMA-IR指数。

改善脂代谢紊乱Saiki等在2型糖尿病高血压患者应用钙拮抗剂、α/b阻滞剂、利尿剂、降脂药和/或降糖药治疗>2个月时加用代文80 mg/d,研究表明加用代文可促进脂肪细胞产生脂蛋白酶（LPL）（P=0.03）和HDL-C,并降低甘油三酯。

改善血管重构和顺应性CACHET试验证明了坎地沙坦和阿替洛尔降压幅度一致的情况下,显著缓解主动脉内径狭窄程度（-△LD）,并增加主动脉血流量。

ARB还能够降低中心动脉压及主动脉脉搏波传导速度（PWV）,从而真正降低靶器官血流灌注。

2008年MARVAL-2研究评估代文和氨氯地平对2型糖尿病伴收缩期高血压患者肱动脉及中心动脉压、PWV和尿白蛋白排泄率的影响。

结果显示代文在和氨氯地平达到肱动脉脉压和中心动脉脉压控制程度相当的情况下,比氨氯地平更显著的降低主动脉PWV（-1.1 m/s,P=0.001）,改善主动脉顺应性。

改善心室重构左室肥厚(LVH)是卒中发生的独立预测因子,LIFE研究表明,在校正基线和治疗后的血压、基线心电图LVH程度后,氯沙坦为主的降压治疗逆转心电图LVH的疗效更佳。

Yasunari等人在JACC 2004上发表的试验入组104名伴LVH的高血压日本患者,代文80 mg和氨氯地平5 mg降压水平相当的情况下,代文非常显著的降低左室质量指数（LVMI）达16%,远远大于氨氯地平组的1.2%。

在Val-HeFT研究中也表明代文显著降低心衰患者的左心室舒张期末内径,从而改善左室重构。

降低房颤发生及复发房颤患者发生卒中的危险是无房颤患者的4倍,新发房颤患者发生卒中的危险更高。

LIFE研究表明,氯沙坦可使患者新发房颤降低33%,既往有房颤病史者卒中危险也降低45%（P=0.045）。

VALUE 研究显示,缬沙坦较氨氯地平显著降低新发房颤和复发房颤危险。

Val-HeFT 研究显示,血浆BNP水平为房颤发生的独立危险因子,而缬沙坦较安慰剂显著降低心衰患者血浆BNP水平；亚组分析显示,缬沙坦使基线时无房颤患者的新发房颤显著降低7%。

ARB用于卒中一级预防的循证证据卒中一级预防指对未发生卒中者,针对可治性卒中危险因素进行合理治疗,以降低卒中发生的可能性。

高血压、LVH、房颤、糖尿病等为卒中的可控危险因素。

JNC－7、ESC/ESH和我国高血压防治指南均明确指出,ARB为一线降压药物,其平均降压幅度均达到或略超过其他种类抗高血压药物。

ARB在卒中一级预防中循证医学证据主要有3个,即LIFE、SCORE和JIKEI HEART研究。

2002年LIFE 研究共纳入9193例原发性高血压合并LVH患者。

结果显示,与对照组（阿替洛尔）相比,氯沙坦可显著降低主要终点事件（心血管死亡、卒中、心梗）危险13%（P=0.012）,其中卒中危险降低25%。

2003年SCORE研究评估了坎地沙坦对老年高血压患者认知和预后的影响,结果显示,与对照药噻嗪类利尿剂相比,坎地沙坦治疗者非致死性卒中和所有卒中事件相对危险降低28% (P ＝0.04)和23% (P=0.056)。

2007年JIKEI HEART研究是亚洲最大规模的心血管临床研究之一,共入选3081例高血压、冠心病和（或）心衰患者,结果显示,缬沙坦使新发卒中相对危险降低40%（P=0.028）图1）。

这个研究缬沙坦对卒中的显著益处而提前终止。

图1 JIKEI HEART研究中缬沙坦显著降低新发卒中相对危险总之,大规模临床试验证实,ARB作为高血压一线用药,在有效降低并控制血压、逆转LVH、防治糖尿病以及预防心房颤动方面均有肯定的作用。

在预防脑卒中的发生及再发生方面有重要意义。

ARB在卒中预防中的作用上海中山医院神经内科汪昕教授ARB的作用特点ARB是目前最常用的高血压一线治疗药物之一。

ARB通过选择性阻断血管紧张素受体1（AT1）,阻断了血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）收缩血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用,产生与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）相似的药理学作用。

另一方面,AngII的合成反馈性增加,血液与组织中的AngⅡ水平升高,作用于血管紧张素受体2（AT2）,产生扩张血管、抗细胞增殖、调节细胞程序化凋亡等作用。

2007年Fournier荟萃分析显示,升高AngⅡ的药物具有降压外降低卒中风险的作用,其者的卒中风险显著低于使用了降低AngⅡ药物的患者。

降低AngⅡ的药物可削弱降压对卒中的保护作用。

2007年William等发表的综述也指出,升高AngⅡ的药物对卒中的保护作用优于降低AngⅡ的药物ARB的神经保护作用对ARB神经保护机制的动物研究发现,大鼠脑内存在完整的肾素－血管紧张素系统,AT1和AT2的分布依照不同部位及核团而不同, 脑中有大量AT2分布。

在卒中、坐骨神经或视神经损伤、阿尔茨海默病、Huntington病等患者中,AT2表达上调,增加血管紧张素对渗透压、血压短期及长期调节作用（图1）。

图1 脑内RAS系统双重作用模式动物实验表明,在大脑中动脉（MCA）阻塞大鼠模型中,缬沙坦显著减少脑缺血面积（P<0.05）,增加脑血流量。

在大脑中动脉阻塞24小时后,缬沙坦组大鼠的神经运动评分显著改善（P<0.05）。

还有研究证实,缬沙坦对野生大鼠脑缺血的保护作用优于对AT2基因敲除大鼠的保护作用,提示AT2基因对ARB类药物改善脑缺血起重要作用。

Groth W等研究发现,在损伤前给予大鼠坎地沙坦进行干预,在不影响血压的前提下,给药组梗死面积小、神经功能缺损轻,与对照组相比差异显著（P<0.01）。

ARB用于卒中二级预防的循证证据2003年Lancet上发表的一项研究显示,与对照组相比,ARB能显著减少高血压患者卒中相对危险,HR为0.79（95% CI为0.69～0.90）。

2003年ACCESS研究――评估坎地沙坦对卒中早期疗效的Ⅱ期临床研究显示,与安慰剂相比,坎地沙坦能显著减少患者血管事件发生率（P=0.026）,其中致死性和非致死性脑血管事件两组分别为13例和19例。

2003年MOSES研究――依普沙坦和尼群地平对卒中二级预防影响的多中心、前瞻性、随机、平行对照研究显示,对于2年内发生过脑血管事件的高危高血压患者,在降压作用相似的情况下,依普沙坦在降低主要终点（所有原因的死亡、所有卒中事件和所有心血管事件）方面较尼群地平作用更显著,其中卒中事件发生率降低24%。

2009年缺血性卒中死亡分析—综合三大群组试验共7710名患者卒中后的追踪分析显示,卒中相关性死亡是缺血性卒中发作数年后的重大问题,而发作后6个月脑功能受损的患者更为明显,提示了降低功能损害和进行适当二级预防的重要性。

Fogari R等比较缬沙坦和伊那普利对老年卒中患者认知功能改善的研究表明,缬沙坦能够显著增加患者文字记忆和回忆能力。