血管紧张素2受体拮抗剂

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安全和耐受
• 咳嗽，血管神经性水肿少见 • 首剂低血压少见 • 对肾血管病的影响同ACEI • 偶儿肝酶 ，K+升高
AT1受体拮抗剂与ACEI
• ACEI ： 可 使 缓 激 肽 ， 不 能 阻 断 旁 道 来 的 Ang2 • AT1受体拮抗剂:可使Ang2
临床应用
• 适应症： • A，各期高血压（降血压作用稍弱于ACEI），对
血管紧张素AT2受体生理作用
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抑制细胞增生，生长 促进细胞分化，凋亡 组织修复 血管扩张 肾，尿道发育
血管紧张素AT4受体生理作用
• • • • 大脑记忆功能有关 调节肾血流 抑制肾小管钠重吸收 抑制心肌肥厚
血管紧张素AT4受体
• 主要分布于大脑新皮质，海马，扁桃体，基底节， 红核，黑质…，肾，膀胱，心，脾，前列腺，肾上 腺和结肠 • 血管紧张素AT4受体与 血管紧张素IV连接
血管紧张素受体
• 血管紧张素受体： AT1 ， AT2 ， AT3 ， AT4 ， AT1 （ AT1A ， AT1B ） • AT1 可被 losartan 抑制，二硫苏糖醇 (dithiothreitol) 兴奋AT1 • AT2可被PDR3177抑制， • AT3不被losartan和 PDR3177抑制 • AT1A，AT1B存在于两栖动物和视神经母细胞瘤中 • AT4仅与AngIV亲合，AT3对AngIII亲合力很低
参考文献
• 1.Burnier M,Brunner H ncet 2000;355:637-646 • 2. de Gasparo1 M, Catt K. J, Inagami T. Pharmacology review 2000 52, 415-472, • 3. Anton J. M. Roks; Peter Paul van Geel; Yigal M. Pinto; Hendrik Buikema; Hypertension. 1999;34:296-301.)
血管紧张素1-7生理作用
• 血管紧张素1-7降解为血管紧张素1-5，此反应需要 ACE。 • 血管紧张素1-7能引起血管扩张和抑制Ang2所引起 的缩血管反应。 • 血管紧张素1-7抑制人心血管中ACE活性。 • 血管紧张素1-5仅抑制ACE活性 • 血管紧张素1-7为肾素-血管紧张素系统重要的调节 物
肾脏的保护作用与ACEI相同 • B，治疗充血性心力衰竭
副作用和禁忌症
• 1. 副作用 • 副作用很少，干咳： 1% ， (ACEI 为 5.8%) ，偶见血管
神经水肿，肝酶升高，神经精神 症状。 • 2．禁忌症：妊娠，高血钾 • 3．注意：与ACEI一样，在双肾动脉狭窄，单肾情况下 ，肾动 脉狭窄时慎用。
AT1受体结构图示
血管紧张素AT1受体生理作用
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• • • • • • • • • AT1：血管收缩（冠脉，肾，脑） 钠潴留（醛固酮分泌增加） 水潴留（释放加压素） 抑制肾素分泌（负反馈） 肌细胞，平滑肌细胞增生，血管心肌纤维化 致心律紊乱 心肌细胞正性肌力作用 激活血浆素元活化抑制物（PAI-1） 激活交感神经 增加内皮素分泌 刺激过氧化物形成
血管紧张素受体拮抗剂
药理作用与临床应用 黄文仲
血管紧张素肽链结构
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Ang I Ang II Ang III Ang IV Angiotensin 1-7
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Angiotensinogen:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser
AT1受体拮抗剂药理作用
• 美国FDA批准六个AT1受体拮抗剂
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Candesartan, Losartan (洛沙坦), Telmisartan（替米沙坦）, Valsartan（纈沙坦）, Eprosartan（依普沙坦）, Irbesartan依贝沙坦）
AT1受体拮抗剂分子结构
Candesartan
• Candesartan是长效，强作用血管紧张素的AT1受体 拮抗剂。 • 口服不易吸收，所以口服药是其酯质前体。 • 对主动脉亲合力是 Los肾排泄，40%经胆汁排泄。
AT1受体拮抗剂临床药理特性
上述六种药均有： 剂量依赖关系 不影响心率 种族，性别，年龄不影响疗效 降压作用与ACEI，钙拮抗剂，利尿剂相同 降压作用除Losartan较弱外，其他作用均较强
AT1与AT2受体
_ Losartan + dithiothreitol AT1
±
PDR3177 _ AT2
AT1与AT2受体
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• Valsartan是一强有力的血管紧张素的AT1受体拮抗 剂Losartan 的咪唑基被无环化氨基酸所代替。 • 30%经肾排泄。 • 食物可减少大约40%吸收。 • 它的拮抗作用是剂量依赖性的， • 中位有效浓度为2.7nmol/L。
Irbesartan(依贝沙坦)
• 其结构含imidazolinone环，无活性代谢产物。 • 80%经胆汁排泄，20%由肾排泄。 • 中位有效浓度为1.3nmol/L
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
Losartan(科素亚，洛沙坦）
• 它与Ag 竞争性抑制，作用较弱， 中位抑制浓度：20nmol/L • 它的代谢产物是EXP3174，是Losartan的10-20倍。 • 但EXP3174口服利用率很低，所以市面销售是 Losartan。 • EXP3174经 肝，胆排出，透析不能去除。
Valsartan（纈沙坦）