药剂学课件16[2]

亚纳米乳特点包括： 亚纳米乳特点包括：
提高药物稳定性。 降低毒副作用。 提高体内及经皮吸收。 使药物缓释、控释或具有靶向性。
第四节 微囊与微球的制备技术
微囊与微球是20世纪70年代末发展起来 微囊与微球是20世纪70年代末发展起来 的新型给药系统。 缓释、靶向制剂。 目前产品有：β 目前产品有：β-胡萝卜素微囊、红霉 素微囊、双氯酚酸钠微囊、注射用亮丙 瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔洛韦 微球、布洛芬微球等。
与传统乳液的区别
传统乳液：珠滴直径在1 传统乳液：珠滴直径在1-10um 不透明 非热力学稳定体系 需要机械分散力 微乳液： 珠滴直径在10-100nm 珠滴直径在10外观透明 热力学稳定体系 比例合适可自动形成
优点
能增大难溶性药物的溶解性； 可提高易水解药物的稳定性； 也可作为缓释给药系统或靶向给药系统； 微乳很稳定，浊度几乎不随时间变化，贮存6 微乳很稳定，浊度几乎不随时间变化，贮存6 个月粒径大小无明显改变，也不易受血清蛋 白的影响，其在血循环系统中的寿命很长。 如环磷酰胺作成O/W型微乳可提高其抗癌活性。 如环磷酰胺作成O/W型微乳可提高其抗癌活性。 德国上市的环孢菌素微乳浓液胶囊剂，其生 物利用度较口服溶液剂高，使肾移植的排斥 作用发生率降低，目前国内已有类似产品。
纳米乳、亚微乳 纳米乳、
一、概述
纳米乳 亦称胶束乳由水、乳化剂及助乳化剂 乳化剂及 形成的外观透明、 形成的外观透明、经加热或离心也不能使 之分层，热力学稳定的油水分散体系 的油水分散体系。 之分层，热力学稳定的油水分散体系。分 散相的珠滴直径在10-100nm范围内。 散相的珠滴直径在10-100nm范围内。 范围内 乳滴粒径在100-1000nm范围 范围。 亚微乳 乳滴粒径在100-1000nm范围。
缓慢释放可延长药效
胰岛素微球按12u/kg对糖尿病大鼠经 12u/kg 如 ： 胰岛素微球按 12u/kg 对糖尿病大鼠经 皮下给药，持续时间达8 以上； 皮下给药，持续时间达8h以上； 异烟肼微球的小鼠体内T50延长4.5倍； 异烟肼微球的小鼠体内T50延长4 延长 丙氨瑞林缓释微球注射剂治疗子宫内膜异 位症在大鼠体内的作用持续时间可达6 位症在大鼠体内的作用持续时间可达 6 － wk，而普通粉针剂需要每天注射一针。 8wk，而普通粉针剂需要每天注射一针。
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包合物的制备
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 喷物干燥法 超声法 同一药物用不同方法制备，其包合物的 包封率、产率不同。
包封率 = 包合物中所含药物量／所投 入药物量
包合物产率 = 包合物量／投入量（投 入药物量+CYD） 入药物量+CYD）
包合物的制备
加入有机溶 剂或降温 饱和水溶液法： CYD配成饱和水溶液 加入药物， 配成饱和水溶液， 一、饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，
常用载体材料： 共聚物分为嵌段共聚物、接枝共聚物 共聚物分为嵌段共聚物、接枝共聚物 亲水段材料（PEG、PEO、PVP等） 亲水段材料（PEG、PEO、PVP等） 疏水段材料（聚丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸等） 也有直接以药物作为疏水段形成胶束的报道。 eg.紫杉醇 eg.紫杉醇
聚合物胶束
形成机理 制备方法 物理包裹法 （溶剂蒸发法、透析法、乳化-溶剂法） （溶剂蒸发法、透析法、乳化化学结合法 同表面活性剂胶束的形成
microcapsules
微球
使药物溶解和（ 使药物溶解和（或）分 散在高分子材料基质中 ，形成骨架型 （亦称 基质型） 基质型）微小球状实 称微球。 体，称微球。 如图： 如图：
microsp微囊与微球统称为微粒。 通常微囊与微球的粒径范围为1 250μm。 通常微囊与微球的粒径范围为1-250μm。
第三节 聚合物胶束、纳米乳、亚微乳 聚合物胶束、纳米乳、
聚合物胶束：两亲性嵌段共聚物在水性 介质中能自组装形成内核疏水、外壳亲水的 胶束。
聚合物胶束在医药中的应用： 聚合物胶束在医药中的应用：
增溶疏水性药物 实现靶向给药 实现大分子药物的口服给药 运送药物通过血脑屏障 在医学影像中作为造影剂
聚合物胶束
二 、常用制备材料
由乳化剂与助乳化剂共同起稳定作用。 由乳化剂与助乳化剂共同起稳定作用。 乳化剂 1、天然高分子化合物
亲水性强，在水中粘度大，降低表面张力能力 亲水性强，在水中粘度大， 不强，靠形成高分子吸附使乳滴稳定， 不强，靠形成高分子吸附使乳滴稳定，易变质 而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。 而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。 如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、 如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋 大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。 白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。
讨论下列药物制成β 环糊精包合物的作用： 讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用： 维A酸β-环糊精包合物 萘普生与β 萘普生与β-环糊精制成包合物 硝酸异山梨醇酯与二甲基β 硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包 合物
答案： 答案：
能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。 萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水， 口服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊 精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了 口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。 β-环糊精甲基化后水溶性增强，可形成层状 缓释包膜，可在体内缓慢释药。
助乳化剂的作用
1.插入乳化膜中， 1.插入乳化膜中，可增大膜的牢固性和柔顺 插入乳化膜中 性，有利微乳乳滴界面膜的形成
2.可增大乳化剂的溶解度， 2.可增大乳化剂的溶解度，可调节乳化剂的 可增大乳化剂的溶解度 HLB值 进一步降低界面张力， HLB值，进一步降低界面张力，有利于微乳 的稳定
三、纳米乳的制备方法
二 、常用制备材料
乳化剂 2、非离子型表面活性剂
span类 亲油性) tween类 非离子型乳化剂有 span类(亲油性)、 tween类，(亲 水性)、Myij类(亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 水性) Myij类 亲水性) 泊洛沙姆poloxamer或普郎尼克pluronic) poloxamer或普郎尼克pluronic)、 (泊洛沙姆poloxamer或普郎尼克pluronic)、蔗糖脂肪 酸酯和单硬脂酸甘油酯等 。
微型包囊术 microencapsulation 微囊化
制备微囊与微 球的过程称为 微型包囊术， 微型包囊术， 简称为微囊化。 简称为微囊化。
药物微囊化后主要特点
缓慢释放可延长药效； 缓慢释放可延长药效； 提高药物稳定性； 提高药物稳定性； 掩盖药物不良气味； 掩盖药物不良气味； 降低胃肠道毒副作用； 降低胃肠道毒副作用； 使液态药物固态化便于应用与贮存 可直接注射于癌变部位或动脉栓塞，提高疗效； 可直接注射于癌变部位或动脉栓塞，提高疗效； 可通过一定工艺达到定位释放； 可通过一定工艺达到定位释放； 可降低剂量、 可降低剂量、提高疗效 可包裹活细胞、生物活性物，具有良好生物相容性等。 可包裹活细胞、生物活性物，具有良好生物相容性等。
自乳化药物传递系统（self自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含 systems,SEDDs)自身包含 一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇， 可自动乳化形成纳米乳。 修饰纳米乳 用聚乙二醇（PEG）修饰 用聚乙二醇（PEG）修饰 的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被 巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环 系统中滞留的时间。
混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤， 混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤， 30min以上 CYD形成包合物后析出 用适当溶剂洗净，干燥即得。 用适当溶剂洗净，干燥即得。 二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加 研磨法： CYD加入2 倍量的水混合，研匀， 加入 入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净， 入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净， 干燥即得。此法操作简单，但研磨程度难控制， 干燥即得。此法操作简单，但研磨程度难控制，包合率 重复性较差。 重复性较差。
包合物的验证
X-射线衍射法 、紫外可见分光光度法 、红 外分光光度法、显微镜法染色、热分析法 外分光光度法、显微镜法染色、热分析法 、 核磁共振法 、相溶解度法、薄层色谱法、化 学法----将 学法----将β-CD、丹皮酚及两者混合物、丹 CD、丹皮酚及两者混合物、丹 皮酚皮酚-β-CD包合物与FeCl3试液作用，其结果 CD包合物与FeCl 各不相同而鉴别丹皮酚各不相同而鉴别丹皮酚-β-CD包合物 CD包合物
五、超声波法
CYD饱和 饱和 水溶液 客分子药物
溶解
超声 即得 饱和水溶 液处理
搅拌混合
以上方法并无特异性，各有优缺点。 以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封 率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。 溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。
饱和水溶液法
将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例 混合， 在一定温度和一定时间条件下搅拌、 振荡， 混合 ， 在一定温度和一定时间条件下搅拌 、 振荡 ， 经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。 经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。 制备条件： 制备条件 ： ① 包合过程中影响包合率的主要因素包 括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等； 括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等； 客分子为油， 投料比一般认为油： CD=1 ② 客分子为油 ， 投料比一般认为油 ： β-CD=1 ： 6 时 包合效果比较理想。 包合效果比较理想。 ③包合时混合时间30分钟以上。 包合时混合时间30分钟以上。 30分钟以上
80
100
37
80
183
256
环糊精衍生物
CD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CD CD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CD的 CD的 衍生物更有利于容纳客分子 某些性质。 某些性质。 水溶性环糊精衍生物：可提高难溶性药物的溶 水溶性环糊精衍生物： 解度，促进药物的吸收。如羟丙基解度，促进药物的吸收。如羟丙基- β-CD 、 CD， HPCD，二甲基G-β-CD，2-HP- β-CD，二甲基- β-CD 疏水性环糊精衍生物：常做水溶性药物包合材 疏水性环糊精衍生物： 以降低水溶性药物溶解度， 料，以降低水溶性药物溶解度，使其具有缓释 如乙基性。如乙基- β- CD