伏立康唑静脉向口服转换在免疫缺陷青少年和健康成人中的药动学和安全性比较
伏立康唑与氟康唑对肺部侵袭性真菌感染患者的临床疗效与安全性比较
DOI：10.13493/j.issn.1672-7878.2020.01-036伏立康唑与氟康唑对肺部侵袭性真菌感染患者的临床疗效与安全性比较田芳*中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院药剂科，河南焦作454000【摘要】目的：比较伏立康唑与氟康唑对肺部侵袭性真菌感染患者的临床疗效与安全性。
方法：选取2018年1月—2019年3月期间收治的肺部侵袭性真菌感染患者68例资料，按治疗方法不同将其分为氟康唑组和伏立康唑组，每组34例；氟康唑组患者给予氟康唑治疗，伏立康唑组患者给予伏立康唑治疗，比较两组患者治疗后的总有效率和不良反应发生率的差异。
结果：伏立康唑患者治疗后的总有效率（94.12%）显著高于氟康唑组（76.47%）（P＜0.05）；两组患者用药期间不良反应发生率经组间比较其差异无统计学意义（P＞0.05），但伏立康唑组患者不良反应中ALT异常发生率（14.71%）高于氟康唑组（0.00%）（P＜0.05）。
结论：采用伏立康唑治疗肺部侵袭性真菌感染患者的疗效显著优于氟康唑，但ALT异常发生率较高，临床用药时应引起高度重视。
【关键词】肺部侵袭性真菌感染；伏立康唑；氟康唑；临床疗效；安全性【中图分类号】R969.3【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2020）01-109-003肺部侵袭性真菌感染（invasive pulmonary fun-gal infections，以下简称IPFI）主要是由于患者肺部、气管和支气管受病原菌侵袭，导致肺部发生炎症肉芽肿，气道黏膜出现不同程度的炎症，病情严重时易威胁着患者的生命安全[1]。
尽早采用抗真菌药物治疗IPFI患者，以期及早控制其病情发展，提组织分布范围较广，在细胞内液中可达到较高浓度且半衰期较长，在酸性环境下较稳定，具有抗菌谱广的优点，不仅可杀灭革兰阳性菌、厌氧菌，而且对革兰阴性菌具有抗菌作用[6-8]。
总之，对于AECOPD患者，采用阿奇霉素与头孢唑肟联用治疗具有显著的优势，且阿奇霉素能改善AECOPD患者的肺组织形态，调节相关信号通路，通过非特异性免疫功能，影响生物膜的形成，二者起到了协同作用，有效改善了其肺功能，提高了临床疗效。
伏立康唑针剂说明书
2、剂量的一般考虑 本品在静脉滴注前先溶解成 10mg/ml，再稀释至不高于 5mg/ml 的浓度。静脉滴注速度最快不
超过每小时 3mg/kg，每瓶滴注时间须 1～2 小时。 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。 在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症
等电解质紊乱应予以纠正。 成人用药 无论静脉滴注还是口服给药，第一天均应给予首次负荷剂量，使其血药浓度接近于稳态浓度。
静脉滴注
口服
患者体重≥40kg*
患者体重<40kg*
负荷剂量（适用 每 12 小时给药 1 次，每次 6 每 12 小时给药 1 次，每次 每 12 小时给药 1 次，每次
于第 1 个 24 小 mg/kg
400 mg
200 mg
时）
维持剂量（开始 每日给药 2 次，每次 4 mg/kg 每日给药 2 次，每次 200 每日给药 2 次，每次 100 mg
如果用于预防，请参见下文。
2 岁～<12 岁以下的儿童和轻体重青少年（12～14 岁且体重<50 公斤者）
应按儿童剂量服用伏立康唑，因为与成人相比，这些青少年的伏立康唑代谢方式与儿童更相
似。
推荐的维持用药方案如下：
静脉
口服
负荷剂量 （适用于第 1 个 24 小时） 维持治疗 （开始用药 24 小时以后)
伏立康唑
肾移植术后侵袭性肺部真菌感染的诊治
12
3
4 2
伏立康唑（氟康唑无效） 伊曲康唑
2
伏立康唑联合卡泊芬净
2
死亡
氟康唑
伏立康唑
白色念珠菌是临床分离到最多的菌种（9/25），但随着耐氟康唑菌株的增多，特 别是拟诊病人在经验性选择氟康唑3天无效后，考虑选择其他抗真菌药物，如伏 立康唑等。
刘德忠、钱叶勇等 解放军总医院第二附属医院全军器官移植中心，北京100091 中华医院 感染学杂志2009年第19卷第9期
儿童静滴伏立康唑同成人4mg∕kg剂量 的比较
Mats O. Karlsson, Irja Lutsar and Peter A. Milligan Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53(3):935. DOI:10.1128/AAC.00751-08
儿童静滴伏立康唑同成人4mg∕kg剂量的 比较
10 5 11 6 11
0
氟康唑治疗4-56d疗效不佳（39.29%） 伊曲康唑治疗3-20d疗效不佳（21.42%） 首选伏立康唑用药（39.29%） 38 20
菌属分布情况
40 30 20 10 0 白色念珠菌（34.48%） 18
临床诊断情况
20 15 10 5
非白念菌属（包含曲霉）（65.52%）
价格优势
儿童口服生物利用度为44.6%，成人的为 96%，儿童口服生物利用度相对于成人降 低了51.4%。（此口服利用度为干混悬剂 得出的）
Mats O. Karlsson, Irja Lutsar and Peter A. MilliganAntimicrob. Agents Chemother. 2009, 53(3):935. DOI:10.1128/AAC.00751-08.
伏立康唑
72
患者用药信息
应建议患者： • 伏立康唑片应至少在餐前或餐后1小时服用 • 伏立康唑可引起视物模糊或令人不适的光敏 反应 • 当受到药物影响时，应避免驾驶或操作任何 工具 • 使用伏立康唑期间应避免日光照射
20
广谱的抗真菌活性
概述
对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性 对多种丝状真菌具有杀菌活性 • 曲霉菌属(包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉 菌) • 足放线病菌属和镰刀菌属(包括对多烯类抗真 菌药，如两性霉素B耐药的临床分离菌株) 对念珠菌属（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）具 有强大的抑菌活性
伏立康唑说明书。
26
临床疗效
临床疗效数据
侵袭性曲霉菌病 (IA) • 曲霉菌病全球对照研究 严重难治性侵袭性念珠菌病 • 全球念珠菌血症对照研究 • 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇 总分析 足放线病菌属和镰刀菌属感染 • 汇总的疗效数据
28
临床用药经验总结
伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌病，与两性霉素B 相比具有更好的生存益处和总体临床反应 伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患 者的疗效以及清除念珠菌的速率和效果，与两性霉 素B换用氟康唑方案相当 伏立康唑可有效治疗难治性侵袭性念珠菌感染 伏立康唑可有效治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染
†
合用药物初 始剂量调整
考虑减量 考虑减量 无需调整剂量 无需调整剂量 无需调整剂量
改变合用药物剂量需 要进行有关监测
药物毒性，不良事件 药物毒性，不良事件 药物毒性，不良事件 血糖 凝血酶原时间
[课件]伏立康唑PPT
![[课件]伏立康唑PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/4b5521dcf705cc17552709a2.png)
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
汇邦灵经验性治疗血液系统恶性肿瘤合并IFI30例 疗 效
5例患者出现典型胸部CT异常改变， 4例患者表现“光晕征”，其中3例 患者均获得改善。 血清学阳性（β 1，3-葡聚糖）有3 例患者，该3例患者均获得好转，好 转后血清学试验转阴。 真菌定殖患者2例，均获得临床好转 。
罗金梅, 彭敏,肖毅 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸内科 141-145 Ap ril, 2010
中国医学科学院学报ACTA ACADEM IAEMED IC INAE SIN ICAE
伏立康唑治疗老年肺部真菌感染34 例分析
结论：伏立康唑治疗老年肺部真菌感染的总有效率为67.6%，无因不良 反应导致停药的病例，显示了很好的疗效和安全性。
伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染的疗效（二）
(约60%为氟康唑、伊曲康唑治疗不佳的病例)
结论：伏立康唑治疗ICU患者的IFI疗效肯定，副作用轻，可作为ICU患者抗IFI的首 选药物
陈纯波 曾红科 胡北 广东省人民医院ICU 广东医学2008年7月第29卷第7期GuangdongMed ica l Journa l Jul. 2008, Vol. 29, N期间体温恢复正常
粒缺恢复后体温恢复正常
结
论：
汇邦灵是治疗血液系统恶性肿瘤合并IFI安全而有效的药物 早期治疗对于改善患者的预后至关重要 基础疾病的好转是改善预后的重要因素
参考：上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染的疗效（一）
用药选择分布情况
侵袭性肺部真菌感染的临床分析
结论：根据分离到的菌株分析，肺部的真菌感染以曲霉和隐球菌为主，念珠菌感染相对少。
伏立康唑与氟康唑治疗肝移植术后真菌感染的疗效及安全性比较
更换一次耳穴压豆 ， 是 医 务 人 员 对 患 者 进 行 交 流 沟 通 和 心 理
治 疗 的 良好 时 机 ， 符合新的医学模式 ， 对 患 者 调 整 和 改 善 心 理 平 和 状 态 有 所 裨 益 。综 而 述 之 ， 头 痛 宁 胶 囊 联 合 耳 穴 压 豆 预 防性治疗偏头痛 ， 内外 合 治 ， 相得益 彰 ， 具有 “ 简、 便、 廉、 验” 特点 ， 值得临床推广 。
［ １ ２ ］谭华 威 ， 毛 善平 ， 胡 荣华 ， 等 ．头 痛 宁 治 疗 偏 头 痛 效 果 及 安 全 性 的 Ｍｅ ｔ ａ 分析 ［ Ｊ ］ ．中 国医 药 导 报 ， ２ ０ １ ４ ， １ １ （ ３ ０ ） ： ６ ５—６ ９ ［ １ ３ ］贾 晓 沛 ， 王 晓平 ， 冯 雅娟 ， 等 ．近 ７年 应 用 耳 穴 治 疗 偏 头 痛 的 研 究概况 ［ Ｊ ］ ．环 球 中医 药 ， ２ ０ １ １ ， ４ （ ６） ： ４ ９ ４— ４ ９ ６ ［ 收 稿 日期 ］ ２ ０ １ ６— ０ ６—３ ０
［ ６］ 韩芳 ， 李 双， 孙凡 ， 等 ．偏 头痛 的 现代 医学 治 疗 现 状 ［ Ｊ ］ ．中 西 医 结 合 心 脑 血 管病 杂 志 ， ２ ０ １ ６ ， １ ４ （ １ ） ： ４ ２— ４ ７ ［ ７ ］ 于生元 ， 董钊 ， 李焰 生， 等 ．盐 酸 氟 桂 利 嗪 预 防性 治 疗 偏 头 痛 的 疗 效 和 安 全性 ［ Ｊ ］ ．中 国 疼痛 医学 杂 志 ， ２ ０ ０ ７， １ ３ （ ４） ： １ ９ ９—２ ０ １
・
９ ５ ０・
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ７ Ｍａ ｒ ， ２ ６ （ ９ ）
抗真菌药伏立康唑的临床药代动力学研究进展_陈江飞
4 特殊人群中的药代动力学
伏立康唑voriconazole是在氟康唑结构基础上改造而成为第2代合成的三唑类广谱抗真菌药具有抗菌谱广抗菌活性强的特点对曲霉菌属念珠菌属足放线病菌属等均有较好疗效临床上主要用于侵袭性曲霉病非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染包括克柔念珠菌以及患有进展性可能威胁生命的感染
新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑
新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑封宇飞1,雷静2,傅德兴1(1卫生部北京医院药剂科,北京100730;2广东顺德市容奇医院药剂科,顺德528303) [摘要] 通过文献检索综述了伏立康唑的抗菌作用、药代动力学及临床评价。
伏立康唑是一种新型的抗真菌药,抗菌谱广,抗菌作用强,不良反应少,耐受良好。
[关键词] 伏立康唑;抗菌活性;药代动力学;临床评价[中图分类号]R978.5 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2003)01-0027-03Voriconazole(UK 109,496),a ne w triazole antif ungal drugFEN G Yu 2fei 1,L EI Jing 2,FU De 2xing 1(1Beiji ng Hospital ,M i nist ry of Public Health ,Beiji ng 100730,Chi na ;2of Rongqi of S hunde City ,Guangdong Provi nce ,S hunde 528303,Chi na )[Abstract] The antifungal activity ,pharmacokinetics and clinical evaluation of voriconazole ,a new triazole antifungal drug with broad antifungal spectrum ,are reviewed.[K ey w ords] voriconazole ;antifungal activity ;pharmacokinetics ;clinical evaluation 伏立康唑(voriconazole ,VRC ,U K109496,)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的三唑类抗真菌药,于2002年3月12日获美国FDA 批准上市,商品名为Vfend TM 。
伏立康唑原研药与仿制药的有效性、安全性及经济性评价
伏立康唑原研药与仿制药的有效性、安全性及经济性评价Δ唐甘翎＊，谢祥威，罗鲜丹，陆艳丽，蒋慧娴，李静怡，黄肖曼，张宏亮 #（广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021）中图分类号 R 978.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）07-0831-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.07.11摘要 目的 评价伏立康唑仿制药与原研药的有效性、安全性和经济性。
方法 收集本院使用集采中选伏立康唑仿制药（仿制药组）或非中选原研药（原研药组）治疗真菌感染的患者信息。
采用倾向性得分匹配消除偏倚。
通过临床疗效、影像学表现和微生物试验评估综合疗效，根据感染真菌菌种、基础疾病等对不同人群进行分层并评估不同分层的疗效；使用药物不良反应发生情况评价安全性；采用总费用和药品的用药频度、日均费用等评估经济性。
结果 有436例患者被纳入，经匹配后，两组各有190例。
在有效性方面，伏立康唑仿制药和原研药的有效率分别为62.63%和59.47%（P ＝0.528）。
在安全性方面，伏立康唑仿制药和原研药的不良反应发生率分别为13.68%和7.89%（P ＝0.069）。
在经济性方面，伏立康唑仿制药平均总费用4 636.26元，原研药平均总费用 8 613.20元（P ＜0.001）；仿制药在集采实施后药品替换率上升至87.30%，日均费用下降59.08%。
结论 伏立康唑仿制药在治疗真菌感染的有效性和安全性与原研药相似，且在治疗成本方面经济性更佳。
关键词 伏立康唑；国家药品集中采购；倾向性得分匹配；真实世界Efficacy ， safety and cost -effectiveness evaluation of voriconazole original and generic drugsTANG Ganling ，XIE Xiangwei ，LUO Xiandan ，LU Yanli ，JIANG Huixian ，LI Jingyi ，HUANG Xiaoman ，ZHANG Hongliang （Dept. of Pharmacy ， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University ， Nanning 530021， China ）ABSTRACTOBJECTIVE To evaluate the efficacy ， safety and cost-effectiveness of generic drugs and original drugs ofvoriconazole. METHODS The information of patients who used voriconazole generic drugs selected in National Centralized Drug Procurement （generic drug group ） or non-selected original drugs （original drug group ） in the treatment of fungal infection was collected from the our hospital. The propensity score matching was carried out to eliminate bias. The comprehensive efficacy was evaluated according to clinical efficacy ， image findings and microbiological test ， and stratified analysis of different populations was conducted based on fungal species ， underlying diseases ， etc.， the efficacy of different stratifications was evaluated. Evaluation of safety was performed by using the incidence of adverse reactions. The total cost ， defined daily doses （DDDs ） and defined daily dose cost （DDDc ） were used to evaluate the cost-effectiveness. RESULTS A total of 436 patients were included ， and there were 190 patients in each group after matching. In terms of efficacy ， the effective rates of voriconazole generic drugs and original drugs were 62.63% and 59.47% （P ＝0.528）； in terms of safety ， the incidence of adverse reactions caused by generic drugs and original drugs of voriconazole was 13.68% and 7.89%， respectively （P ＝0.069）. In terms of cost-effectiveness ， the average total cost of generic drugs was 4 636.26 yuan ， and that of original drugs was 8 613.20 yuan （P ＜0.001）. After the implementation of National Centralized Drug Procurement ， replacement rate of generic drugs increased to 87.30%， and DDDc decreased by 59.08%. CONCLUSIONS The efficacy and safety of voriconazole generic drugs are similar to those of original drugs in the treatment of fungal infection ， and it is more cost-effective in terms of treatment cost.KEYWORDSvoriconazole ； National Centralized Drug Procurement ； propensity score matching ； real-world2019年初，“4+7”城市根据国务院办公厅印发的《国家组织药品集中采购和使用试点方案》开展了药品采购试点工作。
氟立康唑
–
血液科曲霉感染特别值得关注
隐球菌病 4% 侵袭性念珠菌病 43% 地方真菌病 3% 其他 4%
•3个月总体死亡率：: 46%
■IA 死亡率: 60%
•HSCT (68%)较 SOT死亡率高 (29%) •感染 IA的平均时间:149 days
曲霉菌和其他霉菌 46%
移植科室487名患者侵袭性真菌感染流行病学
10 8.1 8 5.6 3.9 4 8.2
32.0
Days
15 10
Days
20
6
2
5
P = 0.03
0
All
Survive Voriconazole
0
All Amphotericin B
Survive
Source: Wingard J, et al. American Society of Hematology 46th Annual Meeting. San Diego, CA, December 2004.
组织胞浆菌病（肺、局部、播散性） 轻:不治， 中:伊曲康唑 重:两性霉素B 两性霉素B 毛霉菌（鼻和大脑、肺部） 两性霉素B 两性霉素B，其他均无效
2004年热病手册 2004年热病手册 部分真菌感染用药摘录
感染类型/病原菌/ 感染类型/病原菌/部位 念珠菌血行感染稳定 念珠菌血行感染不稳定 慢性播散性念珠菌病 首选药物 替代药物
氟康唑 两性霉素B 两性霉素B或伏立康唑 两性霉素B 两性霉素B或氟康唑 伏立康唑或卡泊芬净 伏立康唑或卡泊芬净 氟康唑或两性霉素B 5氟康唑或两性霉素B 5-Fc+两性霉素B或脂质体 两性霉素B 心内膜炎 两性霉素B 两性霉素B或脂质体 氟康唑不能置换为慢性抑制 5-Fc 内眼炎 两性霉素B或脂质体、氟康唑 两性霉素B或脂质体、氟康唑 鹅口疮 氟康唑或伊曲康唑口服 氟康唑或伊曲康唑口服 念珠菌尿 一般不用，除非有症状、中性粒细胞减少 氟康唑 两性霉素B 两性霉素B 阴道炎 氟康唑或伊曲康唑PO 氟康唑或伊曲康唑PO
伏立康唑个体化给药研究进展
伏立康唑个体化给药研究进展王晓晨1 王思箭1 刘林夕1 刘其风2 邹东娜3,*(1 枣庄矿业集团中心医院，枣庄 277000；2 东营胜利胜采医院，东营 257051；3 山东大学附属省立医院，济南 250000)摘要：伏立康唑是目前临床用于治疗一些真菌感染的首选药物，其药动学复杂多变且受多种因素的影响。
本文阐述了影响伏立康唑代谢的重要因素，包括药物相互作用、CYP2C19的基因多态性、炎症状态；总结了各国指南中对伏立康唑TDM 指征、有效浓度范围、剂量调整等方面的推荐；并对不同人群中伏立康唑应用的研究进行了探讨。
本文旨在推进伏立康唑个体化给药。
关键词：伏立康唑；药动学；TDM ；血药浓度；个体化中图分类号：R978.5；R969.3 文献标志码：AAdvances in individualized administration of voriconazoleWang Xiao-chen 1, Wang Si-jian 1, Liu Lin-xi 1, Liu Qi-feng 2 and Zou Dong-na 3(1 Central Hospital of Zaozhuang Mining Group , Zaozhuang 277000; 2 Dongying Shengli Shengcai Hospital, Dongying 257051; 3Shandong Provincial Hospital affiliated to Shandong University, Ji'nan 250000)Abstract In clinical, voriconazole is the first choice for the treatment of some fungal infections, and its pharmacokinetics is complex and variable and affected by many factors. In this paper, important factors affecting the metabolism of voriconazole, including drug drug interactions, gene polymorphism of CYP2C19 and inflammatory state, were described. The recommendations on the indications of TDM, effective concentration range, and dose adjustment of voriconazole in different guidelines were summarized. The application of voriconazole in different populations was also discussed. This paper aims to promote individualized administration of voriconazole.Key words V oriconazole; Pharmacokinetics; TDM; Blood drug concentration; Individualization收稿日期：2019-01-17基金项目：山东省药学会临床药学奥赛中青年科研资助项目(No. Sdpa-ask -2011-01)作者简介：王晓晨，女，生于1990年，硕士，药师，主要从事临床药学工作，E-mail: wangxiaochenzz1016@*通讯作者，E-mail: zoudn0412@伏立康唑(voriconazole)属于第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，对曲霉菌、念珠菌、隐球菌及一些不常见的霉菌都有较好的抗菌活性，目前已经成为血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者治疗或预防用药的首选[1]。
口服伏立康唑剂量应高于静脉剂量且需进行个性化调整
口服伏立康唑剂量应高于静脉剂量且需进行个性化调整（Clin Infect Dis. 2012 Aug;55(3):381-90.）题目：对伏立康唑的口服和静注的推荐剂量的疗效和安全性提出质疑：侵袭性真菌感染的成年患者的群体药代动力学分析（Challenging Recommended Oral and Intravenous Voriconazole Doses for Improved Efficacy and Safety: Population Pharmacokinetics–Based Analysis of Adult Patients With Invasive Fungal Infections）背景：伏立康唑的口服推荐剂量（VRC）低于静脉剂量。
由于血药浓度能影响治疗的有效性和安全性，优化个性化用药可能改善预后。
方法：本研究开展了一项群体药代动力学分析（NONMEM），对505个血药浓度进行检测，包括55名接受伏立康唑推荐剂量的侵袭性真菌病的患者。
结果：一室模型的一级吸收和清除能很好的拟合数据。
伏立康唑清除率是5.2 L/h，分布体积是92 L，吸收速率常数是1.1 hour−1，而口服生物利用度是0.63。
严重的胆汁淤积降低伏立康唑清除率达52%。
患者之间的清除率（变异系数（CV），40%）和生物利用度（CV 84%）存在较大的变异性，而且生物利用度存在时间效应变异（CV，93%）。
55名患者中，有12名患者（22%）对治疗无反应，而5名患者（9%）出现3级神经毒性。
逻辑多元回归分析显示在1.5 mg/L（>85%反应概率）至4.5 mg/L（<15%神经毒性概率）的治疗范围内伏立康唑谷浓度与反应或神经毒性概率之间存在独立相关。
基于群体模拟，推荐每日两次口服200 mg或静脉300 mg的方案预测达到1.5 mg/L的概率分别是49%和87%，达到4.5 mg/L的概率分别是8%和37%。
国内静脉注射伏立康唑和氟康唑预防真菌感染临床疗效和安全性比较的Meta分析
国内静脉注射伏立康唑和氟康唑预防真菌感染临床疗效和安全性比较的Meta分析刘飞飞;王彦;陈荣;沈建箴【摘要】目的通过Meta分析探讨静脉注射伏立康唑和静脉注射氟康唑预防真菌感染的临床疗效和安全性.方法以伏立康唑为实验组,氟康唑为对照组.通过计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库,并进一步对纳入文献的参考文献进行扩大检索.对符合纳入标准的随机对照研究(RCT)按Cochrane系统评价的方法,独立进行资料提取、质量评价并交叉核对后,采用Stata14.0软件进行Meta分析.结果共纳入19篇研究,共计1492例患者.伏立康唑有着更高的有效率和有更低的不良反应,两者差异有统计学意义(RR=1.20,95％CI=1.14～1.26,P<0.001)和RR=0.76,95％CI=0.65～0.90,P=0.001).同时在控制感染发热和真菌清除方面,伏立康唑有着更好的效果,两者差异有统计学意义,分别为(RR=1.63,95％CI=1.40～1.90,P<0.001和RR=1.27,95％CI=1.13～1.44,P<0.001).结论 Meta分析结果表明伏立康唑比氟康唑预防真菌感染有更好的疗效和预后及更低的不良反应.【期刊名称】《中国真菌学杂志》【年(卷),期】2019(014)003【总页数】5页(P159-163)【关键词】伏立康唑;氟康唑;真菌感染;随机对照实验;meta分析【作者】刘飞飞;王彦;陈荣;沈建箴【作者单位】福建省血液病研究所,福建省血液病学重点实验室,福建医科大学附属协和医院血液内科,福州 350001;福建省血液病研究所,福建省血液病学重点实验室,福建医科大学附属协和医院血液内科,福州 350001;福建省血液病研究所,福建省血液病学重点实验室,福建医科大学附属协和医院血液内科,福州 350001;福建省血液病研究所,福建省血液病学重点实验室,福建医科大学附属协和医院血液内科,福州350001【正文语种】中文【中图分类】R978.5伏立康唑属于广谱抗真菌药，氟康唑属于窄谱抗生素，两者治疗由各疾病引起的真菌感染的原理一致，且已取得一定的临床疗效，但两者的临床有效率存在争议，一些研究表明伏立康唑和氟康唑预防真菌感染临床疗效没有差异[1-4]。
基于伏立康唑血药浓度监测成功干预药物相互作用3例
基于伏立康唑血药浓度监测成功干预药物相互作用3例余静洁;杨四涛;周星;陈桂英;杜光;刘东;张杨【摘要】目的通过对3例血液病患者伏立康唑与利福平联合用药的监护与干预,探讨临床药师借助血药浓度监测(TDM)手段在治疗中发挥的作用.方法监护3例血液恶性肿瘤患者的治疗,基于伏立康唑和利福平两药联用前、联用中及停药后伏立康唑的血药浓度,揭示药物相互作用程度,评估联合用药风险,寻找替代治疗方案.结果 3例患者伏立康唑基线浓度均在正常范围.联用利福平2～3d后,伏立康唑浓度显著降低,而利福平停药8～10d后伏立康唑浓度才逐渐恢复至基线水平.结论 TDM使药物相互作用的程度更加客观、可视化,是临床药师参与优化药物治疗的有效技术手段.临床药师结合循证医学证据,综合评估患者化疗后真菌感染和结核播散风险,借助TDM手段成功干预了有临床意义的药物相互作用,避免治疗风险.临床上这类患者应避免伏立康唑与利福平联用.%Objective To discuss the role of therapeutic drug monitoring (TDM) in pharmaceutical care by successful intervention of severe drug-drug interaction in 3 patients with hematological disease treated with voriconazole and rifampin.Methods Three patients with hematological disease were monitored for the plasma concentration of voriconazole before,during,and after the concomitant use of rifampin.The severity of this drug interaction was revealed,risks for developing invasive fungal infection and tuberculosis dissemination after chemotherapy were evaluated based on the TDM results,and alternative regimens were recommended.Results Voriconazole plasma concentration was normal at baseline but significantly depressed after combination with rifampin in all 3 cases.Concomnitant use of rifampin leads to a rapid decline in plasmaconcentration of voriconazole in 2-3 days,and withdraw of this enzyme induction effect takes 8-10 days after discontinuation ofrifampin.Conclusion TDM is a helpful tool for providing pharmaceutical care,it helps to objectively visualize the degree of clinically important drug-drug interactions.Clinical evidence together with TDM results suggests high risk for developing invasive fungal infection and tuberculosis dissemination in hematology patients while using this combination therapy.Discontinuation of rifampin was suggested and accepted.For these patients,combination of voriconazole and rifampin should be avoided.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)008【总页数】5页(P879-883)【关键词】伏立康唑;利福平;血药浓度监测;相互作用,药物;临床药师【作者】余静洁;杨四涛;周星;陈桂英;杜光;刘东;张杨【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;西安交通大学第二附属医院药学部,西安710004;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;云南省大理州人民医院药剂科,大理671000;华中科技大学同济医学院药学院,武汉430030;华中科技大学同济医学院药学院,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R978.5;R969.3DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.08.009血液肿瘤是一类可侵袭及转移至全身进而导致死亡、严重威胁人类健康的恶性疾病。
伏立康唑
➢ 轻度到中度肝硬化患者本品负荷剂量不变， 但维持剂量减半。
➢ 尚无重度肝硬化者应用本品的研究。
不良反应
➢ 最为常见的不良事件为视觉障碍、皮疹、 恶心、呕吐、腹泻、头痛、周围性水肿、 腹痛以及呼吸功能紊乱。
禁忌症、合并用药
➢ 本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。 ➢ 本品禁止与特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或
适应症
➢ 治疗侵袭性曲霉病、氟康唑耐药的念珠菌 引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠 菌）、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严 重感染。
➢ 本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行 性的、可能威胁生命的感染。
用法用量
➢ 由于口服片剂的生物利用度很高（96%）， 静脉滴注和口服两种给药途径可以互换， 也进行序贯治疗。
➢ 通过血脑屏障 ➢ 主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以
原形经尿排出。 ➢ 可经血液透析清除 。4小时的血液透析仅能
清除少许药物,无需调整剂量。药动力学➢ 肾功能损害者：中度到重度肾功能损害者 （血肌酐值>2.5mg/dl）应用本品时，可发 生赋形剂磺丁倍他环糊精钠的蓄积。
➢ 肝功能损害者：单剂口服伏立康唑200mg 后，轻度到中度肝硬化患者的药物暴露量 较肝功能正常者高23.3%。蛋白结合率不受 肝功能损害影响。
奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血浓度增高，从而 导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速 ➢ 本品禁止与利福平，卡马西平和苯巴比妥合用，后者可以 显著降低本品的血浓度。 ➢ 本品不可与麦角生物碱类药物合用。麦角生物碱类为 CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度增高 可导致麦角中毒。 ➢ 本品禁止与利福布丁、依法韦伦、利托那韦同时应用。二 者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁、 依法韦伦的血药浓度则显著增高。 ➢ 西罗莫司与伏立康唑合用时，前者的血浓度可能显著增高， 因此这两种药物不可同时应用。
伏立康唑准化治疗——侵袭性真菌感染
伏立康唑准化治疗——侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染又称深部真菌感染（IFI）, 指真菌侵入人体组织、血液, 并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。
侵袭性真菌感染是免疫缺陷、抵抗力较差的患者的主要致死、致病原因,并且发病率呈逐年上升的趋势。
目前临床上常见的IFI 病原菌主要是以假丝酵母为主的酵母样真菌占70%-90%和以曲霉菌为主的丝状真菌占和10%-20%。
念珠菌在血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率却是第1位。
全球每年侵袭性曲霉病新发病例超过35万，死亡率超过50%，在造血干细胞移植患者中发病率达17.5%，而死亡率高达87%，可以说是致死率非常高的了。
伏立康唑是FDA于2002年批准的一种广谱三唑类抗真菌药，治疗侵袭性曲霉病以及对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
它的作用机制是这样的，通过抑制CYP450依赖性14α-羊毛甾醇脱甲基酶的活性，进而抑制功能性真菌膜的形成和维持真菌生长的甾醇的生物合成，使细胞膜合成受阻，细胞破裂死亡。
美国感染病学会（IDSA）推荐伏立康唑为治疗侵袭性曲霉菌感染的一线治疗药物和念珠菌感染的替代治疗药物。
美国FDA（食品和药物管理局）建议在应用伏立康唑前需检测CYP2C19基因型，依据患者基因型确定合适给药方案或给药剂量。
Kazuaki Matsumotoa等人在CYP2C19分型下应用非线性药动学模型分析伏立康唑给药初始剂量，非携带者患者的初始剂量为7.2-8.9mg/kg/和携带者初始剂量4.4-6.5mg/kg/d时达到时，伏立康唑有效浓度维持在2-4μg/ml[19]。
研究显示，在伏立康唑治疗侵袭性真菌感染中，慢代谢型患者的口服或静脉注射的剂量为200mg，每天两次；非慢代谢患者口服剂量为300mg,每天两次和静脉注射剂量为200mg，每天两次。
因为伏立康唑的强大杀菌能力，导致其价格也是比较高昂的，进口伏立康唑200mg每片价格高达200-300元左右，价格可以说是很惊人了。
伏立康唑注射液说明书
注射用伏立康唑药品名称:通用名称：注射用伏立康唑英文名称：Voriconazole for Injection商品名称：威凡成份:本品主要成份为伏立康唑。
本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：▪治疗侵袭性曲霉病。
▪治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。
▪治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。
▪治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
▪本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。
用法用量:本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml的浓度。
静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1至2小时。
伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。
使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正(参见【注意事项】)。
本品禁止和其它静脉药物在同一输液通路中同时滴注。
即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。
使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。
本品另有规格为50mg和200mg的片剂和40mg/ml干混悬剂。
成人用药1.静脉滴注和口服的互换用法无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。
由于口服片剂的生物利用度很高(96%，参见【药代动力学】)，所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。
详细剂量见下表2.序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。
推荐剂量如下：3.疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。
静脉用药的疗程不宜超过6个月。
4.剂量调整在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。
静脉序贯口服伏立康唑治疗血液病患者合并侵袭性真菌感染的临床效果
静脉序贯口服伏立康唑治疗血液病患者合并侵袭性真菌感染的临床效果摘要】目的探讨静脉序贯口服伏立康唑治疗血液病患者合并侵袭性真菌感染的临床效果。
方法选择2011年5月至2014年5月间来本院就诊的血液病患者36例进行回顾性研究。
根据首次静脉注射伏立康唑的剂量不同而回顾性的分为两组，每组18例患者。
第1组患者首次静脉注射伏立康唑的剂量为6mg/kg，每天注射2次。
第2组患者首次静脉注射伏立康唑的剂量4 mg/kg，每天注射3次。
两组均在静脉注射后第5天序贯口服伏立康唑。
在疗程结束后观察临床治疗效果。
并在疗程结束后观察和了解患者出现不良反应的情况。
结果两组患者的基本资料显示比较差异均不显著（p>0.05）。
第2组痊愈的例数比较差异不显著（p>0.05）。
而显效、有效和无效的例数比较差异均显著（p<0.05）。
第2组患者出现并发症的例数稍多于第1组患者。
结论静脉序贯口服伏立康唑对血液病患者合并侵袭性真菌感染具有良好的临床治疗效果。
【关键词】伏立康唑侵袭性真菌感染血液病【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）28-0385-02近年来，血液疾病患者合并侵袭性真菌感染的病例报道逐渐增多，一些血液疾病患者在接受免疫抑制剂及广谱抗生素的治疗后，机体免疫力明显下降，从而造成患者很容易被真菌感染。
有研究人员通过统计显示，急性白血病和异基因造血干细胞移植后的患者中发生侵袭性真菌感染的比例达到了10%～25%，而造成患者的病死率高达60%[1]。
现在治疗侵袭性真菌感染的药物比较有限，而且疗效并不理想，寻找高效的抗菌药物以及有效的治疗方法对提高血液病患者的治愈率具有十分重要的意义。
1.研究对象选择2011年5月至2014年5月间来本院就诊的血液病患者36例进行回顾性研究。
其中男性患者为23例，女性患者为13例。
所有患者平均年龄为54.6±7.2岁。
2.方法2.1治疗方法根据首次静脉注射伏立康唑的剂量不同而回顾性的分为两组，每组18例患者。
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计算主要药动学参数 （ Ｃ …， Ｔ …， Ｃ … 和 ＡＵＣ ） ， 并 与 给 予
相 同 剂 量 的健 康 成 人 的 药 动 学参 数 进 行 比较 。结 果 显 示 ， 青
少年受试者首剂饱和量后 、 静 脉 给 药 达 稳 态 后 和 口服 给 药 达
稳态后的平均 Ａ ＵＣ 。 分别为 ９ ． １ ４ 、 ２ ２ ． ４和 １ ６ ． ７ ｍｇ・ ｈ ／ ｉ ， 均 低 于成 年 人 组 的 ＡＵ Ｃ Ｉ ． ． ． 值（ １ ３ ． ９ 、 ３ ４ ． ９和 ３ ４ ． ０ ｍ ｇ・ ｈ ／ Ｌ ） 。
ｍｉ ｃ ｒ ｏｂ Ａｇ ｅ ｎ ｔ ｓ Ｃｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ，２ ０１ １ ， ５ ５（ １ ２） ， ５ ７ ８ ０ — ５ ７ ８ ９ ．
曹钰 然摘 译 张
菁 审校
青 少 年 组 的个 体 间变 异 较 大 ， 体 重 较 轻 的低 龄 青 少 年 伏 立 康
收稿 日期 ： ２ ０ １ ２ — ０ ８ ２ ４
中国感染与化疗杂志 ２ ０ １ ３年 １月 ２ ０日第 １ ３卷第 １ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ Ｃ ｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ， Ｊ ａ ｎ ．２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ．１ ３ ，Ｎ ｏ ．１
４７
・
信 息交 流 ・
伏 立 康 唑静 脉 向 口服 转 换 在 免 疫 缺 陷 青 少 年 和 健 康 成 人 中 的药 动 学 和 安 全 性 比较
ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｋ ｉ ｎｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ａ ｎ ｄ ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ｏ ｆ ｖ ｏ ｒ ｉ ｃ ｏ ｎ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｖ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ — — ｔ ｏ — — ｏ ｒ ａ ｌ ｓ ｗｉ ｔ ｃ ｈ ｉ ｎ ｉ ｍｍｕ ｎｏ ｃ ｏ ｍｐ ｒ ｏ ｍｉ ｓ ｅ ｄ ａ ｄ ｏ ｌ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ｈ ｅ ａ ｌ ｔ ｈ ｙ ａ ｄ ｕ ｌ ｔ ｓ ，Ａｎ ｔ ｉ
Ｃｏ ｍｐ ａ ｒ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ ｆ ｐ ｈａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｋｉ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ａ ｎ ｄ ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ｏ ｆ ｖ ｏ ｒ ｉ ｃ ｏ ｎａ ｚ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｖ ｅ ｎｏ ｕ ｓ 。 ＿ ｔ ｏ 。 。 ｏ ｒ ａ ｌ ｓ ｗｉ ｔ ｃ ｈ ｉ ｎ ｉ ｍｍｕ ｎ ｏ ｃ ｏ ｍ ｐｒ ｏ ｍｉ ｓ ｅ ｄ ａ ｄｏ ｌ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｔ ｓ ａ ｎｄ ｈｅ ａ ｌ ｔ ｈ ｙ ａ ｄｕ ｌ ｔ ｓ
１天 静 脉 滴 注 伏 立 康 唑 ６ ｍｇ ／ ｋ ｇ ， 继 以 每 日 静 脉 滴 注 ４ ｍｇ ／ ｋ ｇ 共 ６ ｄ ， 之后 口服 本 品每 １ ２小 时 ３ ０ ０ ｍｇ ， ６ ． ５ ｄ 。采
用 Ｌ Ｃ ／ ＭＳ ／ ＭＳ法 测 定 伏 立 康 唑 的血 药 浓 度 ， 用 非 房 室 模 型
伏 立 康 唑 是 广 谱 三 唑类 抗 真 菌 药 ， 临 床 上 广 泛 用 于 各 种
侵 袭 性 霉 菌 感 染 的 治 疗 。为 制 定 伏 立 康 唑 在 青 少 年 中 的 适 宜给药剂量 ， 本研究选取 ２ ６例 年 龄 １ ２ ～１ ７岁 免 疫 缺 陷 的 青
唑的血药浓度较低 ， 但 总 体 而 言 ， 给药剂量相 同时 ， 在 大 部 分 青 少 年 中 伏 立 康 唑 的血 药 浓 度 与 成 人 组 相 仿 。 因 此 ， 年龄 较 小 （ １ ２ ～１ ４ 岁） 体 重 较 轻 的 青 少 年 可 能 需 要 较 高 的 给 药 剂 量 才 能 达 到 伏 立 康 唑 在 成 人 中 的暴 露 量 。此 外 ， 伏 立 康 唑 在 青少 年 中 静 脉 给 药 和 口服 给 药 的安 全 性 和 耐 受 性 与 成 人 中 的 安 全 性 资 料
是一致 的。
Ｄｒ ｉ ｓ ｃ ｏ ｌ ｌ ＴＡ ，Ｆｒ ａ ｎ ｇ ｏ ｕ ｌ Ｈ ，Ｎｅ ｍｅ ｃ ｅ ｋ ＥＲ，ｅ ｔ ａ １ ．Ｃｏ ｍｐ ａ ｒ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ ｆ
少 年 进 行 伏 立 康 唑 的 药 动 学 研 究 和 安 全 性 评 价 。 受 试 者 第