基于大型前瞻性安全性监测的参附注射液不良反应影响因素分析_王志飞

基于大型前瞻性安全性监测的参附注射液不良反应影响因素分析王志飞1，赵维2，张寅1，谢雁鸣1*（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700；2.中国人民大学统计学院，北京100872）［摘要］采用前瞻性、多中心、大样本、登记注册式医院集中监测的方法采集不良反应人群的人口学资料、既往史、个人史、家族史、剂量、溶媒、合并用药等信息，采用交叉列联的方法分析其对ADＲ发生的影响及相互关系。

结果发现，19 45岁的用药人群，有过敏史者ADＲ比例较高；46 65岁的用药人群中，有过敏史的男性ADＲ比例较高；合并用药人群中，未成年人ADＲ比例较高；无论是否符合说明书适应证，19 45岁患者，有合并用药、有过敏史者ADＲ比例较高；非适应证人群中合并用药且超说明书剂量用药者ADＲ比例较高；非适应证用药人群中有合并用药、高浓度、非说明书溶媒、非常规剂量者ADＲ比例较高。

提示参附注射液ADＲ的发生主要与患者是否有药物过敏史，以及临床用药时是否按照说明书适应证、溶媒、剂量和浓度使用有关。

［关键词］参附注射液；不良反应；影响因素；医院集中监测；安全性监测［收稿日期］2015-09-05［基金项目］中央级公益性科研院所基本科研业务费专项（Z0406，PY1303）；国家“重大新药创制”科技重大专项（2015ZX09501004-001-009）；北京市中医药科技发展资金项目（JJ2015-58）［通信作者］*谢雁鸣，研究员，博士生导师，主要从事中医临床评价研究，Tel ：（010）64014411-3302，E-mail ：ktzu2015@ ［作者简介］王志飞，博士，副研究员，主要从事中药上市后再评价研究，Tel ：（010）62093205，E-mail ：wzhftcm@ Analysis of influencing factors on adverse reaction of Shengfu injectionbased on prospective active safety monitoringWANG Zhi-fei 1，ZHAO Wei 2，ZHANG Yin 1，XIE Yan-ming 1*（1.Institute of Basic Ｒesearch in Clinical Medicine ，China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ；2.School of Statistics ，Ｒenmin University of China ，Beijing 100872，China ）［Abstract ］This study collected demographic data ，past history ，personal history ，family history ，dosage ，solvent ，combined medi-cation information of adverse reaction cases from a prospective ，multi center ，large sample intensive hospital monitoring ，and found the influencing factors with cross-tab analysis.The results showed that in the medication group of 19-45，patients with allergic histories had a higher proportion in ADＲ；in the medication group of 46-65，male patients with allergic histories had a higher proportion in ADＲ；in-dication and non-indication group ，patients of 19-45years old ，with combined medications and allergy histories had a higher proportion in ADＲ；Non-indication medication group ，patients with combined medication ，higher concentration ，out-instruction solvent and dos-age ，had a higher proportion in ADＲ.So ，the ADＲs of Shenfu injection were related to the history of drug allergy ，and also related to the indication ，dosage ，solvent ，concentration when it was used.［Key words ］Shenfu injection ；adverse reaction ；influencing factors ；intensive hospital monitoring ；safety monitoringdoi ：10．4268/cjcmm20152405·6474·参附注射液由古方“参附汤”经剂型改进研制而成，主要成分是中药红参和附片的提取物，辅料为聚山梨酯-80。

参附注射液主要用于阳气暴脱的厥脱症（感染性、失血性、失液性休克等），临床应用广泛。

为明确参附注射液的临床安全性，国家重大新药创制科技重大专项“中药上市后再评价关键技术研究·中药注射剂临床安全性监测”将其纳入监测。

监测在全国8个省市28家临床机构开展，从2012年2月开始，到2015年6月结束，监测患者30106例，其中发生不良事件（AE）102例，不良反应（ADＲ）23例。

本研究应用交叉列联的方法分析了23例ADＲ的影响因素。

1材料与方法1.1临床试验设计采用前瞻性、多中心、大样本、登记注册式医院集中监测的设计类型［1］。

研究对象为监测期间（2009年2月1日—2015年6月1日）在监测单位住院时使用了参附注射液的患者。

根据前期小样本量抽样监测数据，参考国际通行的“三例”原则，样本量设定为3万例。

1.2监测工具制定《参附注射液上市后再评价筛选卡》、《参附注射液上市后再评价监测表》，收集以下信息：①患者基本人口学资料，既往史、个人史、家族史；②使用参附注射液的用药时间、剂量、滴速、配伍用药、给药途径；③患者使用参附注射液期间的合并用药等；④治疗前/中/后的实验室指标：血常规、尿常规、生化功能、凝血功能、心电图、肝肾功能；⑤ADＲ/AE发生情况，包括开始时间、严重程度、临床表现、转归和相应处理及对原患疾病的影响等。

1.3ADＲ/AE判定依据采用国家食品药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心推荐的关联性评价作为判定依据。

1.4数据管理和质量控制采用在线数据管理系统，监测表同步、独立双人双录，并设有数据审核、逻辑检验功能。

采用三级质控体系。

1.5统计分析采用交叉列联分析，探讨年龄、性别、过敏史；适应证、合并用药、浓度、溶媒、剂量；适应证、年龄、合并用药、过敏史；合并用药、年龄、性别；适应证、剂量、合并用药5组可能的影响因素，以及影响因素之间的关系。

统计分析之前，对上述变量进行散离化，规则如下：①剂量分为常规剂量和非常规剂量，根据参附注射液说明书，将静脉滴注单次剂量为0 100mL定义为常规剂量，静脉推注单次剂量为0 20mL定义为常规剂量，其他为非常规剂量；②溶媒按照参附注射液的说明书分为符合说明书溶媒（5%葡萄糖注射液，10%葡萄糖注射液）和不符合说明书溶媒；③年龄分段为：≤18岁，19 45岁，46 65岁，＞65岁；④浓度计算公式C=单次剂量/溶媒量，常规浓度0＜C≤0.4，较高浓度0.4＜C≤0.8，高浓度C＞0.8；⑤适应证人群判断，根据说明书，西医病名诊断为休克，或中医病名诊断为惊悸病、怔忡病、咳嗽病、胃疼、泄泻病、痹病，或中医证候诊断为阳虚、气虚者为适应证人群，其他为非适应证人群。

2结果2.1年龄、性别、过敏史年龄、性别、过敏史之间的交叉列联分析结果见表1，19 45岁的用药人群，有过敏史者ADＲ比例较高；46 65岁的用药人群中，有过敏史的男性ADＲ比例较高。

表1年龄、性别、过敏史交叉列联结果Table1The results of cross-tab analysis（age，gender，allergic history）年龄/岁性别过敏史ADＲ人数非ADＲ人数ADＲ百分比19 45男无03112019 45男有154 1.81821）19 45女无135940.0278 19 45女有11070.92591）46 65男无05538046 65男有11080.91741）46 65女无856240.1420 46 65女有01880≤18男无12150.4630≤18男有050≤18女无01150≤18女有010＞65男无359820.0501＞65男有02650＞65女无748950.1428＞65女有02410注：1）该人群ADＲ发生率较高（表2 5同）。

2.2合并用药、年龄合并用药、年龄之间的交叉列联结果见表2，合并用药人群中，≤18岁人群的ADＲ比例较高，提示未成年人应注意避免合并用药。

·7474·表2合并用药、年龄交叉列联结果Table2The results of cross-tab analysis（combined medica-tion，age）合并用药年龄分段/岁ADＲ人数非ADＲ人数ADＲ百分比否19 450400否46 6501280否≤18020否＞650680是19 45368270.0439是46 659113300.0794是≤1813340.2985是＞6510113150.08832.3适应证、年龄、合并用药、过敏史适应证、年龄、合并用药、过敏史之间的交叉列联结果见表3，无论是否符合说明书适应证，19 45岁患者，有合并用药，有过敏史都有较高的ADＲ比例，提示青壮年使用参附注射液，其ADＲ发生与合并用药和是否有过敏史关系较密切。

2.4适应证、剂量、合并用药适应证、剂量、合并用药之间的交叉列联结果见表4，非适应证人群中，患者合并用药且超说明书剂量用药，其ADＲ比例较高。

2.5适应证、合并用药、浓度、溶媒、剂量适应证、合并用药、浓度、溶媒、剂量之间交叉列联的分析结果见表5，非适应证的用药人群中，有合并用药、高浓度、非说明书溶媒、非常规剂量者ADＲ比例较高，提示不合理用药可能对参附注射液ADＲ发生影响较大。