关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究作者：王英杰来源：《中国石油和化工标准与质量》2013年第02期【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
琥乙红霉素的合成研究
琥乙红霉素的合成研究
陈永惠;张珩;杨艺虹;刘大学
【期刊名称】《化学与生物工程》
【年(卷),期】2005(22)9
【摘要】以硫氰酸红霉素、琥珀酸酐为起始原料,以丙酮、四氢呋喃混合液为反应溶剂合成琥乙红霉素并寻找适宜的结晶条件.产物经熔点、薄层色谱、红外光谱等方法鉴定,产率达到90%,其生物效价符合药典要求.
【总页数】2页(P18-19)
【作者】陈永惠;张珩;杨艺虹;刘大学
【作者单位】武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073;武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073;武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073;武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073
【正文语种】中文
【中图分类】R927.2;R978.15
【相关文献】
1.高效液相色谱-蒸发光散射检测器法测定琥乙红霉素片中琥乙红霉素含量的方法[J], 王书学
2.HPLC-ELSD法测定琥乙红霉素片中琥乙红霉素的含量 [J], 李志得;张彩云;汪霞
3.紫外分光光度法测定琥乙红霉素胶囊中琥乙红霉素的含量 [J], 王晓玲;李东;李玉兰
4.基于琥乙红霉素和百里酚蓝荷移反应测定琥乙红霉素含量 [J], 李玉红;王秋红
5.紫外分光光度法测定琥乙红霉素可溶性粉中琥乙红霉素的含量 [J], 尹立杰;郭怀龙;张芳;李彦
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基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进研究的开题报告
基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进研究的开题报告一、研究背景与意义琥乙红霉素是一种广谱的抗生素，已经被广泛用于治疗许多细菌感染。
琥乙红霉素目前仍然是世界上最主要的抗生素之一。
然而，琥乙红霉素的生产成本高，主要原因是生产过程中需要大量使用昂贵的酵母提取物作为营养基质，并且生产过程中还存在一些难以控制的工艺难题，如产生的二次代谢产物、碳源过剩等。
因此，研究琥乙红霉素的生产工艺改进，降低生产成本，具有十分重要的现实意义和科学价值。
二、研究内容本研究将基于成本理念，采用生产工艺优化和代谢调控等策略，改进琥乙红霉素的生产工艺。
具体来说，研究内容包括以下几个方面：1. 优化琥乙红霉素的发酵条件，包括发酵时间、温度、酸碱度、氧气含量等，以提高产量和降低生产成本。
2. 通过改变营养基质组成，如调整碳源和氮源比例，降低代价高昂的酵母提取物的使用量，提高琥乙红霉素的生产效率和经济效益。
3. 利用代谢调控策略，包括基因工程、生理学调控等手段，提高琥乙红霉素的合成速率、防止二次代谢产物的生成等，实现琥乙红霉素的规模化生产。
三、研究方法本研究将采用实验室比较法和统计学分析等方法，对琥乙红霉素的生产工艺进行系统地优化和改进。
具体的研究方法包括：1. 构建琥乙红霉素生产菌株，并通过基因工程手段调节琥乙红霉素生物合成途径。
2. 通过批式试验和连续式试验等方法，对琥乙红霉素的发酵条件进行系统的优化和改进。
3. 通过代谢工程手段，实现对琥乙红霉素二次代谢产物的防止和合成速率的提高。
4. 对琥乙红霉素的生产工艺进行成本分析，评价生产过程中的经济效益。
四、预期成果本研究预期能够通过生产工艺优化和代谢调控等策略，实现琥乙红霉素生产工艺的改进，降低琥乙红霉素的生产成本。
具体而言，预期成果包括：1. 建立一套适用于琥乙红霉素生产的高效发酵工艺，实现产量和质量的提升。
2. 通过代谢工程手段，控制二次代谢产物的生成，实现琥乙红霉素的高效合成。
基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进及工程化研究
78中外医疗 CH IN A F OR EI G N ME DI C AL T R EA TM EN T临 床 医 学琥乙红霉素属大环内酯类抗生素,分子式:分子量862.07,英文名Erythromycin Ethylsuccinate,为红霉素的琥珀酸乙酯。
抗菌谱广、用药面宽,适用于各种炎症,尤其适用于青霉素类和头孢类过敏及耐药患者。
疗效确切、作用迅速,特别是对由军团菌、支原体、衣原体等非典型病原体引起的上呼吸道感染效果非常显著。
质量可靠,在胃酸中稳定,胃肠道副作用小,使用安全。
琥乙红霉素是以红霉素为代表的大环内酯类,是一类分子中含有内酯结构的大环而得名的抗生素。
红霉索类抗生素新品种基本上以红霉素为原料经化学半合成法制得。
其中琥乙红霉素普遍使用的合成方法-是直接用硫氰酸红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯反应合成。
基于成本理念,本文主要通过对琥乙红霉素脱硫工序进行优化研究,以获得最佳工艺条件,达到保证产品质量,降低生产成本,并减少废水排放等目的。
1 实验室研究1.1 试剂与仪器试剂:硫氰酸红霉素(C 37H 67NO 13.HSCN,分子量:793.02),碳酸钾(分子量138.21),磷酸氢二钾(K 2HPO 4,分子量136.09),琥珀酸单乙酯酰氯,四氢呋喃。
仪器:R P P -40-25型水冲真空泵、XJ101-1电热恒温干燥箱、89HW -1电热搅拌器、WSZ-133-65电热恒温水浴锅、D60-15套式加热器。
玻璃仪器:三口烧瓶、锥形瓶、抽滤瓶、漏斗、温度计、量筒、分液漏斗。
分析仪器:紫外可见分光光度计、气相色谱仪、抗生素效价测量仪、分析天平、红外光谱仪、高效液相色谱仪。
1.2 反应机理琥乙红霉素在合成过程中以硫氰酸红霉素为起始原料,经过脱硫、酰化得到琥乙红霉素的粗品,主要反应机理为:(1)脱硫反应:C 37H 67N O 13·H S C N +K +→C 37H 67N O 13+K S C N ;(2)酰化反应:C 37H 67N O 13+C 6H 9C l O 3→C 43H 75N O 16+H C l 。
乙琥红霉素的合成研究
乙琥红霉素的合成研究黄可新1,袁学军2(1.温州医学院化学教研室,浙江温州 325027;2.南京大学应用化学研究所,江苏南京 210093)[摘 要] 目的:探索乙琥红霉素药物合成最适宜的方法。
方法:以红霉素(1a )、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料合成乙琥红霉素(2)。
结果:产物经熔点、1H N M R 、13C N M R 等方法鉴定,产物易纯化,产率高(98%)。
结论:该合成方法易用于乙琥红霉素药物工业生产。
[关键词] 红霉素;乙琥红霉素;琥珀酸酐;药物合成[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0114-03Study on the Synthesis of Erythromycin Ethylsuccinata HUAN G K e -x in *,YU AN X ue -jun .*Department of Chemistry ,Wenzhou Medical College ,Wenzhou Zhejiang 325027Abstract Obj ect ive:To ex plo re the o ptimal me tho d fo r th e pha rmaceutical sy nthesis of ery thro mycin ethy lsuccina ta.Methods :Ery thro mycin eth ylsuccinata w as sy nthesized by ery th ro mycin,succinic a nhydride,ethanol ,and thio nyl chlo ride .Results:T he pro ducts tested fr om the melting point 1H N M R and 13C N M R ,show ed ready purifica tio n a nd high yields(98%).Conclusion :The m etho d for the synthesis of ery thro mycin ethy lsuccina ta ca n be r ea dily produced in pha rmaceutical indust rialization.Key words er ythr omy cin;er ythr omy cin ethylsuccinata;succinic anhydride;pha rmaceutical sy nthesis 红霉素是一种大环内酯类抑制细菌蛋白质合成的抑菌性抗生素,用于抗化脓性球菌感染,为耐青霉素的金葡萄菌感染和对青霉素过敏时的替代品[1]。
琥乙红霉素纳米乳的制备及其体外抑菌活性研究
琥乙红霉素纳米乳的制备及其体外抑菌活性研究郑星星;欧阳五庆【摘要】[目的]制备琥乙红霉素纳米乳,并对其进行体外抑菌活性研究。
[方法]利用伪三元相图法筛选琥乙红霉素纳米乳处方；采用微量肉汤稀释法,检测琥乙红霉素纳米乳对致病性大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和变形杆菌的最小抑菌浓度( MIC)和最小杀菌质量浓度(MBC)。
[结果]琥乙红霉素纳米乳中各组分的质量分数如下：琥乙红霉素2.8%、乳酸甲氧苄啶0.6%、EL-4035.2%、肉桂醛7.5%、蒸馏水53.9%。
体外抑菌试验表明,琥乙红霉素纳米乳对致病性大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和变形杆菌的最小抑菌浓度( MIC)分别为4、1、2和4μg/mL,其抑菌效果明显优于其他对照药物组。
[结论]该研究成功研制了琥乙红霉素纳米乳,其体外抑菌效果明显。
%[ Objective] To prepare erythromycin nanoemulsion, and to research its bacteriostatic activity in vitro. [ Method] The preparation of the erythromycin nanoemulsion was optimized by studying the pseudoternary phase diagram. Broth dilution method was used to determine the MIC and MBC of erythromycin nanoemulsion on enteropathogenic Escherichia coli, Staphylococcus aureus, pneumococcus and proteus. [ Result] The mass fraction of the components in erythromycin nanoemulsion included 2. 8% rythromycin, 0. 6% trimethoprim lactate, 35. 2% EL-40, 7. 5% cinnamaldehyde, and 53. 9% distilled water. The susceptibility test revealed that the MIC of erythromycin nanoemulsion on entero-pathogenic E. coli, S. aureus, pneumococcus and proteus was 4, 1, 2 and 4μg /mL, respectively. Their antibacterial effects significantly was better than other drugs. [ Conclusion]The erythromycin nanoemulsion is successfully prepared, and its antibacterial effect in vitro is remarka-ble.【期刊名称】《安徽农业科学》【年(卷),期】2016(044)013【总页数】3页(P183-185)【关键词】头孢克肟;纳米乳;伪三元相图;最小抑菌浓度【作者】郑星星;欧阳五庆【作者单位】榆林农业学校，陕西榆林719000;西北农林科技大学动物医学院，陕西杨凌712100【正文语种】中文【中图分类】S859.5+3琥乙红霉素，英文名 Erythromycin，属于大环内酯类抗生素，为红霉素的琥珀酸乙酯，在胃酸中较红霉素稳定。
乙琥红霉素的合成研究
乙琥红霉素的合成研究
黄可新;袁学军
【期刊名称】《温州医学院学报》
【年(卷),期】2000(030)002
【摘要】目的:探索乙琥红霉素药物合成最适宜的方法. 方法:以红霉素(1a)、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料合成乙琥红霉素(2). 结果:产物经熔点、1H NMR、13C NMR等方法鉴定,产物易纯化,产率高(98%).结论:该合成方法易用于乙琥红霉素药物工业生产.
【总页数】3页(P114-116)
【作者】黄可新;袁学军
【作者单位】温州医学院,化学教研室,浙江,温州,325027;南京大学,应用化学研究所,江苏,南京,210093
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.红霉素肟的合成研究 [J], 潘冰;杨英梅
2.毛细管电泳电化学发光离子液体检测替米考星、琥已红霉素和克林霉素 [J], 史艳梅;刘转莉;彭龙飞;刘彦明
3.毛细管电泳电化学发光离子液体检测替米考星、琥已红霉素和克林霉素 [J], 史艳梅;刘转莉;彭龙飞;刘彦明
4.赛红霉素的合成研究 [J], 韩增影;叶家林;贾景雨;李少华;丁小东;曹胜华
5.青蒿琥酯逆转CD+7难治急性髓系白血病细胞对柔红霉素耐药作用的研究 [J], 章俏雷;方炳木;马光丽;江妤;刘永华;江锦红;王晓丽;金伟媚;曾玉晓
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琥乙红霉素结晶过程新工艺开发
研究背景和意义
• 红霉素属大环内酯类抗生素，具有广谱抗菌作用，为很多疾病的的首 选药物。琥乙红霉素与红霉素相比，对酸更稳定，血药浓度较高，半 衰期延长，口服生物利用度更高，疗效更好，且毒副反应减少。
• 近年来，传统红霉素的市场销售额逐渐减少，而红霉素衍生物阿奇霉 素，琥乙红霉素，罗红霉素，克拉霉素四大产品占据了红霉素类药物 的大部分市场。
杂质离子对结晶过程的影响
• 杂质离子对结晶的影响比较复杂，可考虑减少杂质离子的引入。实验 中杂质离子主要为反应过程产生。 • 脱硫反应中常用磷酸氢二钾作缓冲剂，碳酸钾作为脱硫剂. • 酰化反应中严格控制反应温度并通过高效液相色谱分析产品含量来确 定适宜的反应温度。
副反应增 多
升 高
温度选择
降 低
后续结晶 发生水解
反溶剂量
• 随反溶剂量增大，琥乙溶解 度下降，产品收率增加。
反溶剂量越大越好？
本图截自红霉素溶析结晶过程反溶剂 量对产率和效价的影响
反溶剂滴加速率
• 通过滴加速率控制成核 和生长速率，改变粒度
• 受到琥乙红霉素水解的 限制
本图截自红霉素溶析结晶过程反溶剂滴 加速率对产率和效价的影响
结晶动力学
通过中心现有 的Crystal 16 和 Crystallion 测定溶解度曲 线和超溶解度 曲线，绘制出 相应的介稳区。
结晶过程中通 过寻找最佳操 作序列，保持 恒定的过饱和 度，控制成核 和生长在介稳 区从而获得中 间粒度较大， 粒度分布较窄， 收率和纯度较 好的晶体。
溶析结晶过程动态模拟
• 随着溶析结晶过程中反溶剂的不断加入，结晶体系的流体 力学状态发生质变，导致晶体的生长机理发生变化。
• 实验检测手段：ATR-FTIR能很好的用于浓度测量来控制结 晶过饱和度，FBRM能通过高速旋转的激光探头检测悬浮颗 粒的弦长，进而检测到晶体的平均粒径和粒度分布。 • 以上为溶析结晶过程的动态模拟提供了很好的实验基础并 能够提供可靠的实验数据。
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关于琥乙红霉素合成工艺的研究
【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析
大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有
资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程
1.1 实验仪器和试剂
仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯
将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
沸程在118℃至120℃之间，反应后得到产物33.5g。
反应的产率为92.0%。
1.3 制备琥珀酸单乙酯酰氯
将10ml二氯亚砜和7.87g上述制得的琥珀单乙酯放入三口瓶中，并搅拌均匀。
将三角瓶加热至40℃左右，直至无气体产生。
然后将过量的二氯亚砜蒸去，减压蒸馏以收集馏分。
沸程在80℃至81℃之间，反应得到产物8.53g，反应的产
率为96%。
1.4 制备琥乙红霉素
将18ml四氢呋喃，25ml丙酮，12.5g硫氰酸红霉素放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热至40℃，再加入29.1ml水，3.75g磷酸二氢钠。
水解30min分钟之后加入碳酸钾固体7.5g，溶解后静置分层。
使用2ml四氢呋喃洗涤水相，并和有机相溶液合并于三口烧瓶中。
再将合并液加热至40℃之后加入25ml水和4.0g 磷酸二氢钠，搅拌30min。
将25ml水和25mg碳酸钾加入至上述溶液，并搅拌均匀，当反应液的温度降到30℃左右后，缓慢滴加6ml琥珀酸单乙酯酰氯，1.5小时后，用TLC跟踪显示反应已完全，将溶液静置分层。
用8ml丙酮洗涤水相，并和有机相合并于烧瓶中。
然后在40℃的反应条件下减压蒸馏出25ml溶剂。
在烧瓶中加入10ml水，自然条件下将反应液的温度降至20℃，溶液发生固化。
强烈搅拌1-2分钟，固体变成小颗粒状，同时一边搅拌一边加入110ml水，结晶。
然后进行抽滤，洗涤。
将所得的晶体状物质在50℃-60℃真空的条件下干燥12h。
最后得到产物12.45g。
合成的产率为90%。
熔点在109℃-112℃之间，符合文献所记载的110℃[6]。
生物效价为7 7 0个红霉素单位。
使用T L C对产品进行分析，展开剂为CH3OH：CH2CL2=1：9，产品的Rf值为0.46.使用IR检测，最大波长为3347cm-1.内酯Vco=1169，酮和内酯Vc-o=1736。
2 结果
经过本次实验发现此合成反应的最适温度为30℃-40℃，主要是因为温度过高会引起红霉素分子中缩酮和内酯结构的水解以及多酰化等副反应的发生，从而影响到产品的纯度以及产率；温度过低则会使反应速度变慢。
此合成反应的最适时间为2.5h，其中第一步反应0.5h，第二步反应0.5h，酰化反应的时间控制在1.5h。
此合成反应的最佳溶剂比为四氢呋喃：丙酮=4：5，因为若只用丙酮，产物的熔点偏低，产率率且反应速度也比较缓慢[7]；若只用四氢呋喃，产品的熔点偏高，色泽偏黄。
此外，结晶条件也对产品有一定的影响，因此必须选择适宜的结晶条件确保产品的质量。
3 讨论
以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，将反应的温度控制在1.5h，将反应的温度控制在30℃-40℃，合成的产率可达90%以上，且琥乙红霉素的质量和生物学效价都符合药典的标准。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
参考文献
[1] 俞森洋.红霉素抗生素的新用途[J].世界医学杂志，2001，5（2）：64-65
[2] 江以帆.大环内酯类抗生素发展状况（一）[J].化学医药工业信息，1996，12（3）：1-4
[3] 黄可新，袁学军.琥乙红霉素的合成研究[J].温州医学学报，2000.30（2）：114-116
[4] Vlase Cristina，Diaconu Eugen，Vlase Aurel.Process for preparing evythromycin ethylsuccinate[P].Ro 114 330，1999-03-30
[5] Zhang Run-hua，Shen Xiu-hong，Fan Da-wei.Synthesis of erythromycin ethylsuccinate[J].Chinese Journal of Antibiotics，1984，9（6）：498-500
[6] Rossignol Jean Francois.Erythromycin derivative and preparation and use thereof[P].USP 0 291 488，1998-05-04
[7] Fancis E D，Edward J H.Process for preparing erythromycin succinate[P].USP 4 219 641，1980-08-26。