第十一章 红霉素的生产..
红霉素生产流程
红霉素生产流程下载温馨提示：该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
本文下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用。
并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Downloaded tips: This document is carefully compiled by the editor. I hope that after you download them, they can help yousolve practical problems. The documents can be customized and modified after downloading, please adjust and use it according to actual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types of practical materials, such as educational essays, diary appreciation, sentence excerpts, ancient poems, classic articles, topic composition, work summary, word parsing, copy excerpts,other materials and so on, want to know different data formats and writing methods, please pay attention!红霉素，是一种常用的抗生素，广泛用于医药领域。
红霉素生产工艺流程的设计思路
红霉素生产工艺流程的设计思路下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor. I hope that after you download them,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified after downloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types ofpractical materials,such as educational essays, diaryappreciation,sentence excerpts,ancient poems,classic articles,topic composition,work summary,word parsing,copy excerpts,other materials and so on,want to know different data formats andwriting methods,please pay attention!红霉素是一种广泛应用的抗生素，其生产工艺流程设计思路主要包括以下几个方面：1. 菌种选育与培养选择具有较高红霉素产量的菌株作为生产菌种。
红霉素的生产工艺
红霉素的生产工艺红霉素（Erythromycin，简称EM）是一种广谱抗生素，可广泛用于临床治疗感染性疾病。
红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
下面将详细介绍红霉素的生产工艺。
首先是菌种培养。
红霉素的生产常用菌株为Streptomyces erythreus（简称SE），通过悬浮培养进行菌株的扩大。
菌种保存通常采用冻干保存或低温保存。
其次是发酵过程。
将所选的菌株接种到培养基中，利用合适的发酵罐进行发酵。
发酵过程通常需要控制温度、酸碱度、通气等条件。
培养基的配方一般包括碳源、氮源、矿物质等成分。
碳源可以选择葡萄糖、麦芽糖等；氮源可以选择酵母浸出物、大豆蛋白等；矿物质可以选择磷酸、硫酸、钠氯化物等。
在发酵过程中，还可以添加一些辅料，如发酵活性调节剂、表面活性剂、抗泡剂等，以提高发酵效果。
发酵过程一般分为两个阶段：生长阶段和产物积累阶段。
在生长阶段，菌株快速繁殖并合成一些前体物质；在产物积累阶段，菌株进入稳定生长期，产生红霉素。
然后是红霉素的提取和纯化。
经发酵后的培养液中含有大量的菌体、杂质和一部分红霉素。
首先，通过离心等方法将菌体和培养液分离，得到菌体酱，其中含有红霉素。
接下来，采用有机溶剂提取法，如乙醇、丙酮等，将红霉素从菌体酱中提取出来。
然后，再通过一系列的分离、洗涤、结晶等工艺步骤，对红霉素进行纯化。
其中的分离步骤通常包括覆盖层法、溶剂萃取、蒸发结晶等。
最后，经过提取和纯化后得到纯度较高的红霉素。
为了达到不同的药物形式要求，还可以对红霉素进行进一步的加工。
如通过微胶囊化、包衣等工艺对红霉素进行包装，以便于制剂制备和使用。
制得的红霉素最终可以应用于药物制剂的生产，如口服片剂、胶囊、注射剂等。
总结起来，红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
通过对菌株的培养和发酵，得到发酵液，再通过提取和纯化步骤得到纯度较高的红霉素。
红霉素的生产工艺对于药物的质量和产量都具有重要影响，需要严格控制各个环节的条件和操作。
红霉素的发酵生产工艺
厌氧塔：甲烷细菌利用乙酸或氢气和二氧化碳形成CH4。
曝气沉淀池：将空气中的氧强制溶解到混合液中的过程。
废水中有机物的回收处理工段:主要是丙 酮的回收，初馏和精馏两道工序。
废液贮罐→粗馏再沸器→粗馏塔→冷却 器→精馏塔→精馏再沸器→精贮藏罐→冷 凝器→冷却塔→冷凝器→贮罐→装桶
发 酵 液
碱 化
加4％ 硫酸锌
板
框
调节
过
PH
滤
溶媒 萃取
溶媒 再生 套用
废水 排放
离心 机分
离
晶体 烘干
过
加入
溶媒
滤
NaSCN
相
主要缺点为：
a.需要大量絮凝剂 红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，并且硫
酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。 b.萃取工艺成本较高 红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，溶媒需
此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立 克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌 和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球 菌对本品易耐药。
作用机制主要是与 糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长， 抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂
适应症
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿 结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋 病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及 白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌 （流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球 菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌 咽峡炎、李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心 内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅 毒、痤疮等。
红霉素的发酵 生产工艺
主要内容
1、红霉素的简介 2、红霉素的发酵工艺流程 3、红霉素发酵工艺中的废水及废渣的处理
红霉素的发酵、提炼工艺及过程
第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。
红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。
国产红霉素中c为主要杂质。
红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。
由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。
一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。
随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。
随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。
经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。
二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。
其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。
有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。
袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。
温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。
要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。
将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。
种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。
种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。
均按移种标准检查，符合要求进行移种。
红霉素生产工艺流程
污水净化
污水进入沉淀池，向其中加入碱式氯化铝 进行沉淀，再将上清液通入酸化池进行酸 化，进入厌氧塔，在进入中心调控池，在 进入好氧池。检测BOD是否达到国家标准
≤150.
其生产流程如下：
❖ 废水Alcl3沉淀池酸发池(PH 7.3)厌氧塔 中央 调控池曝气池检测（COD<300）排放
红霉素生产工艺
〈 空气净化
种子罐
↓
原料配比
发酵罐
精干包 ← 晶体
发酵
预处理
（板框过滤）
粗分离
↓
精分离
↓ 加入硫氢酸钠
← ← ← 抽滤
结晶
制备பைடு நூலகம்霉素盐
↓
废液回收
酸碱处理
重新使用
空气的净化
❖ 采风塔（含滤网） ❖ 采风进入除过滤器（五纺布） ❖ 再进入空气压缩机（无油润滑空压机），温度升高到
160℃ ❖ 冷凝器 ❖ 旋风分离器 ❖ 进入发酵车间前先经旋风分离器除去冷凝水滴 ❖ 加热器（除湿） ❖ 经空气粗过滤器和精过滤器（聚胼风乙烯膜）过滤后通
发酵温度：32－33℃ 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提
高
发酵液预处理
发酵液预处理：
调节PH到8.5－9.0使其发酵液中的蛋白
变性凝聚，在加入碱式氯化铝8－12％使其蛋
白的离子化膜和水化膜沉淀30分钟。
粗提取
粗提取：
絮凝：一边加NaOH一边加酸性AlCl3（8～12%） 抽滤：通过板框压滤机对其进行固液分离（加硫酸 锌） 注： 一个板框压滤机装有54个板和55个框
中央调控池的COD控制在1000~2000，曝气池的COD 控制在800~1800。
废水处理
红霉素的发酵生产工艺[行业特制]
![红霉素的发酵生产工艺[行业特制]](https://img.taocdn.com/s3/m/232ce78ca58da0116c17495c.png)
一类荟萃
16
基于红霉素原有提取工艺的缺点，三达
公司立足自身资源，整合了膜技术、连续 离交技术以及EA（有机溶媒萃取吸收）技 术，开发出了一套全新的红霉素提取新技 术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜 技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原 有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以 明显的降低红霉素生产成本，再结合新工 艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素 产品的质量，提高产品的竞争力。
14
目前市场上比较常用的是用硫氰酸红霉素其原有工艺如下
发 酵 液
碱 化
加4％ 硫酸锌
板
框
调节
过
PH
滤
溶媒 萃取
溶媒 再生 套用
废水 排放
离心 机分
离
晶体 烘干
过 滤
一类荟萃
加入 NaSCN
溶媒
相
15
主要缺点为：
a.需要大量絮凝剂 红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，并且硫
酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。 b.萃取工艺成本较高 红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，溶媒需
一类荟萃
17
滤渣 脱水干燥
肥料
发酵液 超滤
连续立交除杂 纳滤浓缩
加碱或NaSCN
透析液
废液排放
三达公司红霉素提取 新工艺
晶体 丙酮溶解 加水再结晶
一类荟萃
结晶过滤烘干
水溶液
EA
工
回收丙酮
序
18
废水处理
滞留 5小时
栅格
红霉素生产工艺ppt课件
❖ 硫氰酸钠萃取法
19
❖ 硫氰酸钠法工艺说明： ❖ 发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板
框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加 入硫氰酸钠和冰醋酸，使硫氰酸红霉素结晶 出来，晶体经过洗涤、烘干，既得硫氰酸红 霉素。
20
四、废水处理
❖ 在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现 多采用“预处理—厌氧—好氧”的处理方法，如下图：
红霉素发酵工艺
生物093班 第四组
1
❖ 一：发酵工艺 ❖ 二：提炼工艺 ❖ 三：结晶工艺 ❖ 四：废水处理 ❖ 五：改进提取工艺
2
❖ 一：发酵
❖ 菌种保藏方法有砂土保藏和冷冻干燥保藏。 ❖ 保藏菌种→斜面培养基→一级种子罐→二级
种子罐→发酵罐
3
❖ 种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻 干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管 斜面活化后，再经过摇瓶及种子罐逐级扩 大培养而获得一定数量和质使红霉素以硫氰酸红霉素 形式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中， 然后结晶即可得到产品红霉素 ❖硫 ❖氰 ❖酸 ❖红 ❖霉 ❖素
17
❖ 溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对 于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药 最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在 同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由 于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起 的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以 上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向 其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出）， 这样的纯化手段称之为溶媒结晶。
❖ 当悬浮液（或乳浊液）流过碟片之间的间隙时，固 体颗粒（或液滴）在离心机作用下沉降到碟片上形 成沉渣（或液层）。沉渣沿碟片表面滑动而脱离碟 片并积聚在转鼓内直径最大的部位，分离后的液体 从出液口排出转鼓。碟片的作用是缩短固体颗粒 （或液滴）的沉降间隔、扩大转鼓的沉降面积，转 鼓中由于安装了碟片而大大进步了分离机的生产能 力。积聚在转鼓内的固体在分离机停机后拆开转鼓 由人工清除，或通过排渣机构在不停机的情况下从 转鼓中排出。
红霉素及其生产萃取工艺
副作用
1．胃肠道反应，可有恶心、呕吐、腹痛及腹泻， 反应与剂量大小有关。
2．过敏反应，可有荨麻疹及药物热。 3．可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转移酶 升高，出现黄疸等。
4．静注或静滴乳糖酸红霉素可引起血栓性静脉 炎，静注发生的可能性较多。肌注局部刺激性大， 可引起疼痛及硬结，因此不宜肌注。
部分红霉素成品药
•
勤奋是登上知识高峰的一条捷径，不 怕吃苦 才能在 知识的 海洋里 自由遨 游。。1 3:48:54 13:48:5 413:48 6/22/20 20 1:48:54 PM
•
衷心感谢社会各界对电建事业的明白 关心和 支持。2 0.6.221 3:48:54 13:48J un-2022 -Jun-20
谢谢各位！
欧阳帆 5801309024
红霉素的基本结构
红霉素是由红霉素链霉菌（Streptomyces erythreus）所产生的大环内脂（macrolide）系的代 表性的抗菌素。其为白色或类白色的结晶或粉末；
无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮 中易溶，在水中极微溶解。
药理作用
该品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近似， 对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色 链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、 梭状芽孢杆菌 罗红霉素粉剂、白喉杆菌、炭疽杆菌 等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、 螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜 炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆 菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。此外，对支 原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡 菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄 色葡萄球菌对该品易耐药。
红霉素生产工艺流程
发酵设备
红霉素提取的简单步骤是先将发酵液进行预处理， 得滤液。将滤液pH调节至9.8~10.2，用乙酸丁（戊） 酯萃取，得乙酸丁酯萃取液。然后再用乙酸丁酯以 同样的pH进行第二次溶媒萃取，得第二次乙酸丁 酯萃取液。在第二次丁酯萃取液中，加入定量的丙 酮，冷至﹣5℃以下，放置结晶，即析出红霉素， 经离心、分离、干燥，就得成品。
红霉素的发酵及提取工艺演示课件
发酵接种量较大且保持在合适的浓度，则缩短细菌生长期，使 产物合成时间提前；但是如果接种量过大，超出适宜值，则生长 过快，物料黏度增加，导致溶氧不足，最终影响产物合成
碳源对发酵的影响及其控制 按菌体利用快慢而言，分为迅速利用 的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、 合成菌体和产生能量，并产生分解代谢产物，因此有利于菌体生 长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用；后者 (如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有 利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用。
丙酸是红霉内脂〈合成红霉素的三中产物之一〉合成的前 体物质，但丙酸对菌丝生长有抑制作用，所以发酵时以 丙醇为发酵前体物质，丙醇在发酵时对菌丝的毒性作用 相对较小，对pH的影响也较小，代谢稳定，发酵单位 和产品质量都较高。此外，正丙醇除了起前体作用外， 还对红色糖多孢菌中乙酰CoA合成的诱导物。
在无机元素中，铁离子抑制红霉素的合成。
红霉素的发酵工艺
3）培养条件： （1） 温度：红霉素发酵采用31℃恒温培养。温度过 高时，会产生红霉素C，红霉素C与红霉素A结构相似， 但毒性却是红霉素A的两倍，
（2）pH：整个发酵过程中pH维持在6.6～7.2，菌丝生 长良好，发酵水平稳定。红色糖多孢菌最适生长pH为 6.7～7.0，而红霉素合成的最适 pH为6.7 ～6.9。
氮源对发酵的影响及其控制 氮源有无机氮源和有机 氮源两类。 如谷氨酸发酵，当NH4+供应不足时， 就促使形成α-酮戊二酸；过量的NH4+，反而促使谷氨 酸转变成谷氨酰胺。 发酵培养基一般是选用含有快 速利用和慢速利用的混合氮源。 如氨基酸发酵用铵 盐(硫酸铵或醋酸铵)和麸皮水解液、玉米浆。
[课件]制药设备基础期末作业《红霉素及其生产工艺》PPT
![[课件]制药设备基础期末作业《红霉素及其生产工艺》PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/f9ab0014ee06eff9aef80795.png)
部分红霉素成品药
红霉素生产工艺流程
发酵设备
红霉素提取的简单步骤是先将发酵液进行预处理， 得滤液。将滤液pH调节至9.8~10.2，用乙酸丁（戊） 酯萃取，得乙酸丁酯萃取液。然后再用乙酸丁酯以 同样的pH进行第二次溶媒萃取，得第二次乙酸丁 酯萃取液。在第二次丁酯萃取液中，加入定量的丙 酮，冷至﹣5℃以下，放置结晶，即析出红霉素， 经离心、分离、干燥，就得成品。
浓缩液加入一定量的碱或NaSCN，可以得到 红霉素碱或者硫氰酸红霉素结晶，晶体过滤后， 再用丙酮溶解，去除不溶物，在丙酮液中加入水 使红霉素结晶出来，晶体烘干得到成品，而丙酮 溶液用三达EA技术回收丙酮，剩余母液可以返 回浓缩工序利用或返回到离交工序。
首先发酵液放罐后，用碱调节pH到8，加 入0.03%甲醛溶液，进行超滤过滤，滤渣由于 不加入任何絮凝剂，免除了重金属污染，可 以作为肥料等，降低处理难度；膜超滤出来 的滤液已经剔除了大分子颗粒及蛋白，再经 过连续离子交换树脂脱色和进一步纯化后， 用纳滤膜进行浓缩，当浓缩液效价达到 20000u/ml，进后工艺处理，而纳滤透析液 可以返回超滤工段作为超滤加水套用，可大 大降低废水排放量，节约资源和污水处理成 本。
药理作用
该品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近似， 对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色 链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、 梭状芽孢杆菌 罗红霉素粉剂、白喉杆菌、炭疽杆菌 等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、 螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜 炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆 菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。此外，对支 原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡 菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄 色葡萄球菌对该品易耐药。
红霉素合成路径
红霉素合成路径一、引言红霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，其合成路径被广泛研究。
本文将从红霉素的结构和作用入手，详细探讨红霉素的合成路径。
二、红霉素的结构和作用红霉素是一种大环内酯类抗生素，其分子式为C43H75NO16，分子量为835.03。
它可以通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用。
具体来说，它能够与细菌核糖体上的23S rRNA结合，并阻止氨基酸tRNA 进入A位点，从而阻止新蛋白质链的形成。
三、红霉素的合成路径1. 原料准备红霉素的合成需要使用多种化学物质作为原料。
其中最重要的是色氨酸和乙酰辅酶A（AcCoA）。
色氨酸通过自然发酵或化学合成得到，而AcCoA则可以通过三羧酸循环代谢途径产生。
2. 初始反应在红霉素的合成过程中，首先需要将色氨酸转化为4-羟基色氨酸。
这一步需要使用多种酶催化反应，包括色氨酸羟化酶、色氨酸-4-单加氧酶和色氨酸-4-单加羟基转移酶。
3. 环化反应在4-羟基色氨酸形成后，它需要被转化为6-脱甲基红霉素。
这一步需要使用多种酶催化反应，包括4-羟基色氨酸甲基转移酶、4-甲基-5-巯基咪唑核苷磷脱羧酶和6-O-脱甲基红霉素环合酶。
4. 序列扩展在6-脱甲基红霉素形成后，它需要被进一步扩展序列。
这个过程涉及到多个步骤，包括链延长、糖苷键形成和糖链修饰等。
5. 最终合成在序列扩展完成后，红霉素分子的结构已经完整。
但是，在其最终合成中还需要进行多次修饰反应，以调整其性质和药效。
这些修饰包括糖链修剪、N-甲基化、O-甲基化等。
四、结论红霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，其合成路径非常复杂。
它涉及到多个酶催化反应和多种化学物质的参与。
通过深入研究红霉素的合成路径，我们可以更好地理解其药效和作用机制，为其进一步的开发和应用提供理论基础。
红霉素生产工艺
项目三 空运出口货代单证 任务四 航空出口报关报检（报检单、出境货物通关单、报关单）
步骤二：认识并填制出境货物通关单 13.证明：填写发货人证明本批货物已经报检/申报，请海关予以放 行，并签上经办人的姓名。本任务的经办人是李芳芳，所以经办人姓名 应填李芳芳。 14.备注：填写需要注明的其他情况。本任务中没有需要注明的内容， 所以此栏不填。 在整理完上述信息后，李芳芳完成的出境货物通关单如下：
任务执行
项目三 空运出口货代单证 任务四 航空出口报关报检（报检单、出境货物通关单、报关单）
步骤二：认识并填制出境货物通关单 8.集装箱规格、数量及号码：填写装载本批货物的集装箱规格（如 40英尺、20英尺等）以及分别对应的数量。本任务未提及集装箱相关信 息，所以此栏不填。 9.货物名称及规格：按贸易合同或发票所列货物名称及各种规格填 写。本任务货物为维生素D3，所以此栏应填维生素D3。 10.H．S．编码：指货物对应的海关商品代码，填写8位数或10位 数。任务给出H.S.编码为2936290090，所以此栏应填2936290090。
任务执行
项目三 空运出口货代单证 任务四 航空出口报关报检（报检单、出境货物通关单、报关单）
步骤三：填制报关单 李芳芳通过查阅相关资料，了解到出口货物报关单各 项内容含义如下：
在整理完上述信息后，李芳芳完成的报关单如下： 任务执行
生产原理
红霉素是由红色糖多孢菌（Saccharopolyspora erythrea）发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌 （Streptomyces erythreus）。生产上一般是将其孢 子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后移入发酵罐 进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶媒萃取进行 分离纯化，最后经浓缩结 任务四 航空出口报关报检（报检单、出境货物通关单、报关单）
红霉素的制备工艺
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。
2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。
3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。
4、四环素类如四环素、土霉素类等。
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。
生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌 渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气 体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70
一级培养液
种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h
发酵液
提取与精制
红霉素的生产工艺
红霉素的生产工艺
红霉素是一种常用的广谱抗生素，广泛应用于临床医学中的感染疾病治疗。
红霉素的生产工艺是一个复杂的过程，涉及到多个环节和步骤。
首先，红霉素的生产需要通过菌种的培养得到红霉素产生菌株。
红霉素产生菌株属于革兰氏阳性菌，最常用的菌株是链霉菌，也有些其他菌株如菌株Streptomyces nojiriensis。
经过筛选和
变异，选出高产红霉素的产生菌株。
接下来，选择合适的培养基进行菌种的培养。
培养基的组成对红霉素的生产有重要影响，通常包括碳源、氮源、矿物质等。
碳源可以选择糖类、麸皮等，氮源可以选择蛋白质、尿素等。
同时，还需要对培养基进行合适的调节，如调节pH值、温度、通气等条件，以提高红霉素的产量。
在培养过程中，红霉素菌株会产生红霉素前体物质，这是形成红霉素的重要原料。
通过提取和分离，得到红霉素后，需要经过精细的化学合成和结晶工艺，以得到纯度高的红霉素。
最后，对红霉素进行包装和质检。
红霉素通常以粉末或片剂的形式存在，要根据不同的剂型进行包装和灭菌。
同时进行一系列质检项目，如红霉素含量、溶解度、残留溶剂、微生物限度等，确保红霉素的质量符合标准要求。
红霉素的生产工艺需要在严格的环境条件下进行，以确保产品的质量和安全性。
同时，为了提高产量和效益，还需要探索新
的工艺和技术，如应用基因工程技术改良产生菌株，优化培养基的组成和调节条件等。
红霉素作为一种重要的抗生素，对于临床医学的治疗具有重要意义。
因此，红霉素的生产工艺也是一个充满挑战和机遇的领域，需要不断努力和创新，以提高产量和质量，满足临床需求。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第四节 其他工艺技术及技术改造方向
大孔吸附树脂提取工艺
大孔吸附树脂CAD-40或SIP-1300等作为吸附剂，通过动 态吸附，从发酵滤液中吸附红霉素。用40℃热水快速洗涤树 脂，流速0.1v/v/min，用量1：1，再用等体积pH值等于10的 氨水溶液通过。然后用2%氨水混合丁酯进行解吸，流速 0.01v/v/min二柱串联解吸。
经过预处理的发酵液便可进行过滤去除菌丝体及沉淀的
蛋白质。红霉素发酵液过滤采用板框过滤机。
红霉素的提取
红霉素分子结构中有一个二甲基氨基官能团，是一个弱 碱， pKa=8.6 ，在酸性条件下与某些酸会形成盐，如红霉素 乳酸盐。纯红霉素碱在水中溶解度较小，并随温度升高而减 小，在 55 ℃时溶解度最小，当 pH ＞ 10.0 时红霉素基本以游 离碱的形式存在，能溶于乙酸丁酯中，当pH＜ 6.0时，红霉 素以盐的形式存在，其在水中的溶解度随pH降低而迅速增大。 提取采用在乙酸丁酯及在水溶液（乙酸缓冲液）中反复 萃取。
红霉素产生菌的培养
菌体的生长发育
红色糖多孢菌在合成培养基上生长的菌落由淡黄色变 为微黄色，气生菌丝为白色，孢子呈不紧密的螺旋形，约 3～5圈，孢子呈球状。
菌种的培养
红色糖多孢菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种子罐培 养后移入发酵罐进行发酵生产。
红霉素的生物合成
合成机理
红霉素的生源主要来自葡萄糖和氨基酸，其生物合成过 程是一个相当复杂的过程，下面是红霉素生物合成的最后几 步：①丙酸盐经过多步反应形成中间体6-脱氧红霉内酯B；② 在C-6上进行羟基化反应形成红霉内酯B；③L-红霉糖转至内 酯环的C-3位羟基上形成3-α-L-碳霉糖基红霉内酯B；④D-红 霉氨基糖结构部分转移至C-5羟基后得到红霉素D；⑤红霉素 D在C-12羟基化可得红霉素C，红霉素C再甲基化则得红霉素 A；⑥红霉素D的红霉糖部分甲基化可形成红霉素B 。 红霉素生物合成过程中红霉素反馈调节生物合成最后一 步酶—甲基化酶的活性，而丙酸激酶和丙酰-CoA羧化酶的活 化与红霉素合成有关。
红霉素的提取和精制工艺过程 工艺流程
（1）溶媒法提取和精制的工艺流程
（2）溶媒萃取结合红霉素乳酸盐沉淀的工艺流程
工艺控制
溶媒萃取法的工艺控制要点 pH值 发酵液预处理时用NaOH将pH值调至7.8～8.2， 控制加料速度并开搅拌，防止局部过酸。溶媒法进行提取 和精制时碱化时pH高些，对提取有利，但不能过高，否则 会引起红霉素的碱性破坏，同时碱性高对乳浊液的稳定性 有利，使乳化严重。pH过低，对萃取也不利，影响收率。 pH值控制在10±0.5范围较适宜。酸化时控制pH在4.9±0.3 范围，pH再偏高对红霉素稳定性有好处，但萃取则不完全， 影响收率；pH再偏低时，对萃取有利，但对红霉素稳定性 不利，易发生酸性水解。当红霉素转入缓冲液后，要立即 用10%NaOH调至pH7～8之间，且加入适当丁酯。溶媒法 用乙酸——磷酸氢二钠缓冲液作二级逆流提取，当红霉素 转入缓冲液后，用pH9.8～10.2的乙酸丁酯作三级萃取。
第三节 红霉素生产工艺过程
红霉素的发酵工艺过程
工艺流程
工艺控制
•种子罐 种子罐分一级和二级（亦称繁殖罐），接种量为10%。 •发酵控制 发酵培养基的控制（最适的碳源是蔗糖，其次是葡萄糖、 淀粉；氮源以黄豆饼粉为主，其次是花生饼粉、玉米浆、蚕 蛹粉和硫酸铵，中间补料有花生饼粉、蛋白胨、酵母粉和氨 水等；发酵过程加入丙醇（或丙酸、丙酸钠）作为前体物质 可以明显提高红霉素A的产量）、发酵培养的控制（ 加糖控 制、补氮及加前体、 pH值控制、温度控制、溶解氧的控制、 溶液黏度控制、泡沫的控制、污染杂菌的控制、发酵液质量 控制）等。
第十一章 红霉素的生产
第一节 第二节 第三节 第四节 概述 生产原理 红霉素的生产工艺过程 其他工艺技术及技术改造方向
化学工业出版社
学习目标Βιβλιοθήκη 了解红霉素的药效作用、应用范围及 其它有关工艺技术及技术改造方向； 熟悉红霉素的理化性质、重要化学反 应； 掌握红霉素的生产原理、生产工艺过 程及生产控制要点。
红霉素的精制
在乙酸丁酯结晶液中加入丙酮，低温下放置使红霉素 结晶析出。一般加液操作温度要低。因为红霉素在丙酮溶 液中随温度升高溶解度降低，加液温度高结晶会形成块状 物，难于过滤。结晶产生后，适当提高温度减少母液中红 霉素含量，使结晶完全。结晶经分离并洗涤后可除去红霉 素C，提高成品质量，最后得红霉素碱。 乳酸盐沉淀法是依据红霉素分子中碱性糖的二甲氨基 可与乳酸成盐，从萃取液中沉淀析出。生产上是在高浓度 乙酸丁酯萃取液中用无水硫酸钠除水，过滤除去硫酸钠后， 在搅拌下将乳酸加入到乙酸丁酯萃取液中析出红霉素乳酸 盐，分离掉溶媒，将此盐溶解于丙酮水溶液中，加氨水碱 化转化为红霉素碱，洗涤，真空干燥后得成品。
开发新产品
红霉素的半合衍生物：罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素和 地红霉素等。这类半合成红霉素具有耐酸、高效、长效等特点， 可减少给药剂量和次数，所以不良反应发生率亦比红霉素低。 将红霉素制备成红霉素有机酸盐类和酯类衍生物可大大地 改进了红霉素的性能。如红霉素乳糖酸盐用为注射剂，可用于 口服红霉素不能耐受的病人或为控制严重感染而需产生高血浓 度红霉素时应用。红霉素硬脂酸盐，对酸稳定，可口服，味微 苦，胆汁中浓度较高。丙酰基红霉素十二烷基硫酸盐俗称无味 红霉素，口服后胃肠道吸收快，且不受食物影响，血浓度出现 慢，但高而持久，其高峰血浓度比硬脂酸盐高。
第一节 概述
认识红霉素
红霉素是大环内酯类抗生素。这类抗生素结构具 有聚烯酮衍生的，被一内酯键闭合的大环内酯骨架， 并通过羟基以糖苷键联结1～3个罕有的中性或碱性糖。 化学结构如下：
红霉素A是白色或类白色的结晶性粉末，微有吸湿性， 味苦，易溶于醇类、丙酮、氯仿、酯类（如乙酯、丁酯、 戊酯等），微溶于乙醚。在水中的溶解度为2mg/ml（25℃ 左右），它随着温度的升高而减少。在室温和pH 6～8的条 件下，其溶液相当稳定，温度升高稳定性下降。红霉素熔 点为135～140℃（游离碱水合物），190～193℃（无水游 离碱）。且具有旋光性和紫外吸收峰。红霉素碱能和有机 酸或无机酸类结合成盐，其盐类易溶于水。 红霉素是广谱抗生素，对革兰氏阳性菌作用强，临床 上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染、泌尿生殖系 统感染及胃肠道感染等。
发酵
红霉素发酵属于好氧发酵过程，在发酵过程中，需不断 通入无菌空气并搅拌，以维持一定的罐压和溶氧。 发酵过程中应严格控制发酵温度、发酵液还原糖量、pH 值、溶氧量及发酵液粘度等，以便红色糖多孢菌能够大量合 成红霉素并排至胞外。生产中还要加入消泡剂以控制泡沫。 在发酵期间每隔一定时间也要取样进行分析、镜检及无 菌试验，检测生产状况，分析或控制相关参数。
离子交换树脂的提取工艺
采用阳离子交换树脂来提取红霉素。用交联度（一般为 1～5.5DVB%）磺酸型阳离子交换树脂（聚苯乙烯系）是有 效的。一般先将树酯转为Na+型或NH4+型。在接近中性条件 （pH5.5～7.0）下进行吸附。再用碱性的醇溶液（0.25mol/L 氨的90%甲醇溶液）自树脂上解吸红霉素，解吸前先用水、 30%及60%甲醇溶液进行洗涤。
发酵液的预处理和过滤
发酵液中除含有约0.8%的红霉素外，绝大部分是菌丝体、 蛋白质、色素、油等杂质，给提取和精制带来困难。尤以蛋 白质和油等的存在，在溶媒萃取时将产生严重的乳化现象。 一般采用硫酸锌沉淀蛋白质，促使菌丝结团加快滤速。 加入去乳化剂（十二烷基苯磺酸钠，DS），由于硫酸锌呈 酸性，为了防止红霉素局部酸解而破坏，要用NaOH调节pH 值。由于锌离子的毒性给滤渣处理带来一定困难，改用碱式 氯化铝有利于处理滤渣。
第二节 生产原理
红霉素是由红色糖多孢菌（Saccharopolyspora erythrea）发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌 （Streptomyces erythreus）。生产上一般是将其孢 子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后移入发酵罐 进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶媒萃取进行 分离纯化，最后经浓缩结晶干燥后得成品。
温度 由于红霉素在水中的溶解度以55℃时为最小，因此， 当红霉素从水相转入溶媒时可适当加温至30～32℃。从缓冲 液转入第二次丁酯时，一般也加热到38～40℃。加温的目的 在于减少红霉素在水相中的溶解度，有利于萃取。萃取液最 后在-5℃、10%丙酮水溶液中结晶。真空干燥，控制干燥温 度在70～80℃。