红霉素制作工艺研究
红霉素的制备工艺
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。
2、氨基糖苷素等。
4、四环素类如四环素、土霉素类等。
在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执 行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方 面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、 离子交换树脂的提取工艺开发新产品。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70
一级培养液
种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h
发酵液
提取与精制
工艺流程：
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。
生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌 渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气 体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
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四、红三废处理
• 废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及 原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗 所产生的废水。
• 废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵 后产生的菌渣。
• 废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、 有害的气体。
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废水处理
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法，如下图：
首先发酵液放罐后用碱调节ph到8加入003甲醛溶液进行超滤过滤再经过连续离子交换树脂脱色和进一步纯化后用纳滤膜进行浓缩当浓缩液效价达到20000uml进后工艺处理浓缩液加入一定量的碱或nascn得到红霉素碱或者硫氰酸红霉素结晶晶体过滤后再用丙酮溶解去除不溶物在丙酮液中加入水使红霉素结晶出来晶体烘干得到成品而丙酮溶液用三达ea技术回收丙酮剩余母液可以返回浓缩工序利用或返回到离交工返回2021310讲解
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废渣处理
• 废渣处理一般流程：
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为８％～１２％
用复合蛋白酶酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）解得到的干废渣
在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１０～１５分钟
酶解液加工成多肽和氨基酸产品
酶解残渣晾晒干制成花卉营养土
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废气处理
1、生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封系统 里，通过收集风管和风机，将密封系统里的臭气， 首先抽引到预处理进行前处理，再送至复合光催 化金属镍网单元。在C波段紫外灯照射下，分解部 分臭气成分，再高空排放。 2、塔式处理方法，如图所示：
• 习惯分类： 1、β-内酰胺类：青霉素类、头孢类等。 2、氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素等。 3、大环内酯类：红霉素、麦迪加霉素
红霉素提取工艺
，废液可用于其他工业生产过程，减少废弃物排放。
03
清洁生产技术应用
采用清洁生产技术，如绿色溶剂替代、酶法提取等，减少对环境的影响
。
未来发展趋势预测
连续化、自动化生产
随着科技的不断进步，红霉素提取工艺将向连续化、自动化方向 发展，提高生产效率和质量稳定性。
智能化技术应用
利用人工智能、大数据等技术手段对红霉素提取过程进行智能化 控制和管理，实现精准化生产。
利用超临界流体（如CO2）对红霉素进行萃取。优点是提取效率高，且操作条 件温和，避免了对红霉素结构的破坏。缺点是设备投资大，操作技术要求高。
微波辅助提取法
利用微波加热原理，加速红霉素在溶剂中的溶解和扩散。优点是提取时间短， 效率高，且节能环保。缺点是可能对红霉素结构造成一定影响，且需要进一步 优化提取条件。
中间条件试验
03
在加速试验和长期试验之间设定一组中间条件，进一步了解红
霉素产品在不同条件下的稳定性变化。
06
红霉素提取工艺优化与改 进方向
提高原料利用率途径探讨
原料预处理
通过物理或化学方法对 原料进行预处理，如破 碎、浸泡、酶解等，以 提高有效成分的提取率 。
提取溶剂选择
针对不同原料特性，选 择适宜的提取溶剂，如 乙醇、丙酮、乙酸乙酯 等，以提高目标成分的 溶解度和提取效率。
红霉素提取工艺
演讲人：
日期：
目 录
• 红霉素概述 • 红霉素提取原料与预处理 • 红霉素提取方法与工艺流程 • 红霉素纯化与分离技术 • 红霉素产品质量控制与分析方法 • 红霉素提取工艺优化与改进方向
01
红霉素概述
红霉素结构及性质
化学结构
红霉素是一种大环内酯类抗生素 ，具有内酯环结构，通过糖苷键
乳制及红霉素软膏的制备实验报告
乳制及红霉素软膏的制备实验报告前言：本次实验是为《药典》实验，目的是通过该标准要求中所涉及到的乳化、乳膏配方及其工艺规范和质量标准，结合《药典》对乳制、剂型、性能以及试验方法进行检验，为提高《药典》实验数据提供参考依据，也为药学专业人员对《药典》实验数据进行整理、分析和评价提供参考。
本次实验对乳制、红霉素软膏（胶囊）配方及工艺进行了验证，并为《药典》有关红霉素软膏配方及工艺研究提供参考。
本实验共设置3个平行实验（包括三个药效学实验),每组均由4人组成。
每组人员均有两次操作机会，第一次操作为将乳化后的配方按药效成分进行过滤。
第二次操作为提取红霉素软膏中的有效成分，再进行适当处理后与乳化后的成品混合，从而获得红霉素软膏原料药。
一、乳化实验将待乳化的药物按配方要求(1:1)在200 mL容量瓶中进行制备。
将配制好的药液进行过滤后，取适量药液加入100 mL容量瓶中，配制成1:1的乳化溶液。
先按药效中水和油的比例加入10%（体积比）的乳化液，再将配制好的乳化液加入到容量瓶中混合。
如试验需要浓缩处理，则将浓缩液倒入500mL容量瓶中，配制成1:1的混合液。
二、提取红霉素软膏中有效成分提取红霉素软膏中有效成分主要是利用提取红霉素软膏提取物所含有的有效成分。
提取红霉素软膏的有效成分的方法有两种：一种是采用微波或超临界CO2 (CO2O3)提取，另一种是采用超声波提取，其提取方法也是相同。
本实验中采用微波和超临界CO2提取红霉素软膏中含有的有效成分：如表2所示。
微波提取法和超临界CO2提取法都具有较高的提取效率，但是微波和超临界CO2提取法对温度和时间会有一定要求。
同时，微波和超临界CO2具有较高的热稳定性和化学稳定性性能，而且还可以根据产品要求设计合理的反应条件；超声提取一般只能用于不大于40℃或者在室温下使用，而超临界CO2提取则具有更大的自由基清除能力、更高得热稳定性以及更好的操作温度范围等等。
三、配方验证与分析及红霉素软膏原料药制剂质量标准实验期间，本实验室按照药品 GMP要求，从原材料、成品的理化指标、均匀性、含量测定等方面进行了全面验证。
红霉素的生产工艺
红霉素的生产工艺红霉素（Erythromycin，简称EM）是一种广谱抗生素，可广泛用于临床治疗感染性疾病。
红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
下面将详细介绍红霉素的生产工艺。
首先是菌种培养。
红霉素的生产常用菌株为Streptomyces erythreus（简称SE），通过悬浮培养进行菌株的扩大。
菌种保存通常采用冻干保存或低温保存。
其次是发酵过程。
将所选的菌株接种到培养基中，利用合适的发酵罐进行发酵。
发酵过程通常需要控制温度、酸碱度、通气等条件。
培养基的配方一般包括碳源、氮源、矿物质等成分。
碳源可以选择葡萄糖、麦芽糖等；氮源可以选择酵母浸出物、大豆蛋白等；矿物质可以选择磷酸、硫酸、钠氯化物等。
在发酵过程中，还可以添加一些辅料，如发酵活性调节剂、表面活性剂、抗泡剂等，以提高发酵效果。
发酵过程一般分为两个阶段：生长阶段和产物积累阶段。
在生长阶段，菌株快速繁殖并合成一些前体物质；在产物积累阶段，菌株进入稳定生长期，产生红霉素。
然后是红霉素的提取和纯化。
经发酵后的培养液中含有大量的菌体、杂质和一部分红霉素。
首先，通过离心等方法将菌体和培养液分离，得到菌体酱，其中含有红霉素。
接下来，采用有机溶剂提取法，如乙醇、丙酮等，将红霉素从菌体酱中提取出来。
然后，再通过一系列的分离、洗涤、结晶等工艺步骤，对红霉素进行纯化。
其中的分离步骤通常包括覆盖层法、溶剂萃取、蒸发结晶等。
最后，经过提取和纯化后得到纯度较高的红霉素。
为了达到不同的药物形式要求，还可以对红霉素进行进一步的加工。
如通过微胶囊化、包衣等工艺对红霉素进行包装，以便于制剂制备和使用。
制得的红霉素最终可以应用于药物制剂的生产，如口服片剂、胶囊、注射剂等。
总结起来，红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
通过对菌株的培养和发酵，得到发酵液，再通过提取和纯化步骤得到纯度较高的红霉素。
红霉素的生产工艺对于药物的质量和产量都具有重要影响，需要严格控制各个环节的条件和操作。
红霉素的发酵生产工艺PPT课件
临床上主要用于耐青霉素的金黄色葡萄 球菌感染及对青霉素过敏的金黄色葡萄球 菌感染。亦用于溶血性链球菌及肺炎球菌 所致的呼吸道、军团菌肺炎、支原体肺炎、 皮肤软组织等感染，此外，对白喉病人， 以本品及白喉抗毒素联用则疗效显著。
副作用
1、胃肠道反应，可有恶心、呕吐、腹痛及 腹泻，反应与剂量大小有关。 2、过敏反应，可有荨麻疹及药物热。 3、可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转 移酶升高，出现黄疸等。 4、静注或静滴乳糖酸红霉素可引起血栓性 静脉炎，静注发生的可能性较多。肌注局 部刺激性大，可引起疼痛及硬结，因此不 宜肌注。
此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立 克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌 和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球 菌对本品易耐药。
作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚 单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核 糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长， 抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂
适应症
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿 结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋 病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及 白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌 （流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球 菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌 咽峡炎、李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心 内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅 毒、痤疮等。
符合国家二级
二级气浮池
排入下水道
排放标准的清水
产酸塔
调节池：作用是对不同时间或不同来源的废水进行混 合，使流出的水质比较均匀，调节池是不能除去污染物 的。
气浮池：利用气浮法来除去水中污染物，气浮就是利 用高度分散的微小气泡作为载体去粘附废水中的污染物， 使其密度小于水而浮到水面以实现固液或液液分离的过 程，常用的有加压溶气气浮和叶轮气浮。
红霉素的发酵工艺及控制
06 未来展望与研究方向
提高红霉素产量的研究
优化培养基组成
通过调整碳源、氮源、无机盐等成分的比例，提高红霉素产量。
优化发酵条件
研究温度、pH、溶氧浓度等发酵条件对红霉素产量的影响，并优 化这些条件以提高产量。
基因工程技术的应用
通过基因工程技术对菌种进行改造，提高其红霉素合成酶的活性， 进而提高产量。
详细描述
在红霉素发酵过程中，随着菌体的生长和代 谢产物的合成，营养物质不断消耗。因此， 需要适时地补加营养物质，以保证菌体的正 常生长和代谢。补料的种类和量需要根据实 际情况进行合理控制，以实现高产、高效、 低耗的发酵目标。同时，补料控制也需要考
虑对温度、pH值、溶氧等其他因素的影响 。
04 红霉素发酵过程的优化
pH值控制
通过添加酸或碱调节pH值，保持适宜 的发酵环境。
发酵产物提取
分离纯化
通过离心、过滤等技术将红霉素从发酵液中分离出来。
结晶干燥
将分离得到的红霉素进行结晶和干燥处理，得到高纯度的红霉素产品。
03 红霉素发酵过程的控制策 略
温度控制
总结词
温度是影响红霉素发酵过程的重要因素，通过控制温度可以调节微生物的生长和 代谢。
05 红霉素发酵过程的污染控 制
杂菌污染的控制
要点一
杂菌污染的来源
在红霉素发酵过程中，杂菌污染主要来源于空气、设备、 原料、操作人员和环境等。
要点二
控制措施
为防止杂菌污染，应定期对发酵设备进行清洗和消毒，保 持操作环境的清洁，对原料进行严格的检查和控制，加强 操作人员的卫生管理。
噬菌体污染的控制
在适宜的温度和pH值条件下，有利于红 霉素产生菌的生长和代谢，从而提高产量 。
红霉素生产工艺
红霉素生产工艺设计1. 研究背景红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大环内酯系的代表性的抗菌素。
可以抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂，其中主要对革兰氏阳性菌，立克次氏体等具有抗菌活性，是治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染和溶血性链球菌感染所引起疾病的首选药物。
红霉素为大环内酯类抗生素，是1952年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythaea)的培养液中分离出来的一种碱性抗生素。
后来从发酵液中分离出来红霉素A、B、C、D、E等组分。
其中以红霉素A为主要组分，抗菌活性强、且毒副作用较小；其它组分抗菌活性弱，而毒副作用又较A大。
通常所称的红霉素即指红霉素A及其盐类。
白色或类白色的结晶性粉末，微有吸湿性，味苦，易溶于醇类、丙酮、氯仿、酯类，微溶于乙醚。
红霉素在水中极微溶解，红霉素碱能和有机酸或无机酸类结合成盐，其部分盐类易溶于水。
此外能和酸酐结合成酯。
其临床应用领域的扩大和以阿奇霉素，罗红霉素，克拉霉素等为代表的新兴半合成红霉素的出现，快速拉动了红霉素原料药的生产需求。
抗菌谱广，用药方式简便，不良反应小，随着红霉素衍生物的生物药物的不断涌现，人们对红霉素的认识提升到了新的层面，如何提高红霉素发酵单位成为进来研究开发的热点。
本本本本本本本5000本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本——本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本 2.研究主要内容（1）红霉素作用机理（2）红霉素理化性质（3）红霉素工艺流程（4）工艺流程数据的认定（5）污染的控制在生产开始采用三级发酵，以此使菌种在放大过程中保持其稳定高产的性能，同时满足发酵生产的需要。
生化制药四班红霉素的制备工艺课件
在红霉素的合成过程中，某些代谢物 可能会对关键酶产生反馈抑制作用， 从而调节红霉素的合成速率和产量。
03 红霉素的制备工艺流程
菌种选育和种子扩大培养
菌种选育
选择高产红霉素的菌种，通过突 变、诱变等方法提高菌种的产量 。
种子扩大培养
将选育好的菌种在种子罐中进行 扩大培养，为发酵生产提供足够 的菌体量。
红霉素在临床上的广泛应用，为抗生素的研发和应用奠定了基础，推动了医药行业 的发展。
红霉素的生产现状和挑战
目前，红霉素主要通过微生物发酵法生产，使用的菌种是弗氏链霉菌。
随着全球抗生素市场的不断扩大，红霉素的需求量也在逐年增加。为了 满足市场需求，需要不断提高生产效率和产品质量。
面临的挑战包括如何提高发酵产率、降低生产成本、减少环境污染等。 同时，随着抗生素耐药性的增加，开发新型抗生素也成为了迫切的需求 。
根据不同应用领域，如口服 制剂、注射剂等，进行市场细
分。
客户需求
客户对红霉素的质量、价格 、供货稳定性等方面有不同需
求。
红霉素的发展趋势和未来展望
发展趋势
红霉素的制备技术不断 改进，新剂型不断涌现
。
未来展望
随着抗生素耐药性的问 题日益严重，红霉素作 为经典抗生素仍将发挥
重要作用。
政策影响
相关政策法规对红霉素 的生产和市场销售有重
稳定性评价
应对红霉素的稳定性进行评价，包括对其在温度、湿度、光 照等条件下的稳定性进行考察，以便确定其有效期和储存条 件。同时，应定期对留样进行检测，以确保其质量符合标准 。
05 红霉素的生产成本和市场 前景
红霉素的生产成本分析
直接生产成本
主要包括原材料、能源、设备折旧、劳动力 等费用。
红霉素生产菌种与工艺技术
红霉素生产菌种与工艺技术红霉素(Erythromycin)系由链霉菌Stretomyces erythreus所产生的14元环的大内酯类抗生素。
红霉素属抑菌剂，抗菌谱与青霉素相似但略广。
对G菌有强大抗菌作用，对部分G菌、立壳次体、支原体、衣原体、螺旋体也有较强的抑制作用。
主要作用于敏感细菌所致的呼吸道感染、金葡菌性皮肤感染、支原体肺炎、砂眼表原体引起的结膜炎等等．是治疗军团菌最有效的首选药。
红霉素与口一内酰胺类抗生素一般无交叉耐药性。
它与机体免疫系统之间存在着协同作用的关系，这对于免疫功能低下的病人具有特别重要的意义。
因此，对红霉素的研究再次引起重视并趋活跃。
目前红霉素研究的重点大多集中在红霉素分子中去氧氨基乙糖上，先后制备出红霉索的乳糖酸、葡庚酸盐、硬脂酸盐、依托红霉索、琥乙红霉素等各种盐和酯类，这些衍生物便于口服或注射，已应用于临床。
近年来，罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、地红霉素．氟红霉素、氮红霉素等一系列新的红霉素衍生物相继研制成功。
红霉素类抗生素新品种拓展丁抗菌谱和杀菌能力，增强了耐酸性和生物利用度，延长了药物半衰期，减少了服用剂量和给药次数，降低了不良反应发生率，因而受到广大医生和患者的普遍欢迎。
随着人们对红霉素药物研究的进展以及降低医药费用呼声的增强，红霉素类药物在临床应用的地位也将得到重新评估，其市场前景较为乐观。
从目前厂家格局来看，产业链完整的企业还是有优势，硫氰酸红霉素生产企业中，宁夏启元和宜都东阳光两家企业可生产硫氰酸红霉素、红霉素碱、阿奇霉素等。
在上游中间体紧张的情况下，产业链完善的企业在成本上有一定的优势。
据了解，宁夏启元的阿奇霉素已计划生产，但是产品还没出来。
而像硫氰酸红霉素的二线生产企业河南华星、岳阳同联等也都没货。
预计，大环内酯类原料短期内价格依然坚挺，该行情可能要持续要下半年。
当前硫氰酸红霉素成交价格在410-430元/kg；阿奇霉素的价格已接近1300元/kg。
红霉素的发酵及提取工艺课件
结晶过程中产生的母液中含有少量 红霉素，可进行再次处理，提高收率。
04
红霉素的质量控制和安全 性
红霉素的质量标准和检测方法
质量标准
红霉素的质量标准包括纯度、含量、 微生物限度、有关物质等指标，以确 保产品质量稳定可控。
检测方法
采用高效液相色谱法、微生物限度检 查法等方法对红霉素的质量进行检测， 确保符合质量标准。
感谢观看
质合成起到杀菌作用。
治疗白喉
02
红霉素可以抑制白喉杆菌的生长，减少毒素的产生，对于治疗
白喉有良好效果。
治疗军团菌病
03
红霉素可以有效抑制军团菌的生长，对于治疗军团菌病具有重
要意义。
红霉素在农业领域的应用
饲料添加剂
红霉素可以作为饲料添加剂，提高动物生长速度和饲料利用率。
植物生长调节剂
低浓度的红霉素可以促进植物生长，提高产量和品质。
无机盐
硫酸铵、磷酸二氢钾等，提供合成代谢产物 所需的微量元素和离子。
氮源
豆粕、玉米浆等有机氮源，提供合成蛋白质、 核酸等细胞成分所需的氮元素。
前体物质
生物素、维生素B1等，促进菌体合成红霉素 所需的酶系合成。
发酵过程控制和工艺优化
温度控制
根据菌体生长和产物合成的不 同阶段，控制发酵温度在适当
的范围内。
利用基因工程和代谢工程手段提高红霉素产量的研究
基因工程技术
通过基因工程技术对产生红霉素的微 生物进行基因敲除或敲入，以改变其 代谢流向，提高红霉素的产量。
代谢工程技术
利用代谢工程技术对微生物进行代谢 流分析和代谢通量分析，找出限制红 霉素产量的代谢瓶颈，并通过代谢途 径改造和优化提高产量。
THANKS
红霉素的制备工艺
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。
2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。
3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。
4、四环素类如四环素、土霉素类等。
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。
生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌 渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气 体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70
一级培养液
种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h
发酵液
提取与精制
红霉素的发酵、提炼工艺及过程
第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。
红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。
国产红霉素中c为主要杂质。
红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。
由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。
一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。
随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。
随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。
经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。
二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。
其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。
有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。
袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。
温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。
要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。
将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。
种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。
种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。
均按移种标准检查，符合要求进行移种。
红霉素的发酵工艺及控制[1]1
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学院：生科院 班级：生物技术093班 班级：生物技术093班
目录
1、相关概念 2、生产工艺 3、原料 4、所需设备及其工作原理
相关概念
• 红霉素，由链霉菌Stretomyces erythreus所产 生，是一种碱性抗生素。其游离碱供口服用，乳 糖酸盐供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥 乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红 霉素）供药用。
溶媒萃取
• 萃取溶剂：醋酸丁酯、辛醇、煤油。 • 萃取设备及方式：碟片式离心机 多级逆流萃取 • 溶剂和料液的添加量控制：按照一定的比例 由转 子流量计控制流量。 • 多级逆液提取（收率98.8%） 每组第一台的离心 机（PH在10左右） 第 二台离心机（PH在10.4左 右） 二级缓冲罐 （回第一台离心机） • 乳化后→富溶→成盐（磷酸盐）→结晶罐(结 晶出 硫氰酸红霉素)→真空抽滤掉母液→烘干 （50℃纯 水洗3遍，离心机加98%丁酯干燥）
• 空气的净化：采风塔（含滤网） →除 过滤器（五纺布）→空气压缩机（无 油润滑空压机），温度升高到 135℃→ 冷凝器 →旋风分离器 • 发酵车间前：先经旋风分离器除去冷 凝水滴 →加热器（除湿）→ 经空气粗 过滤器→精过滤器（聚胼风乙烯膜） 过滤→发酵罐
原料： 碳源：玉米淀粉、食用葡萄糖 氮源： 硫酸铵、氨水C/N＝1：2 • 豆饼粉 碳酸钙、磷酸二氢钾、硫酸 镁 丙酮、水（工业用水2.85元/吨） 干酵母、淀粉酶、糖化酶 • 菌种及活化菌种： 红色链霉菌 红色 链霉菌的菌丝体 红色链霉菌的孢子 菌种活化
4 设备及其工作原理
• • • • • 发酵罐：机械搅拌通风发酵罐 发酵罐灭菌：实消 装料系数：75％ 补料系统：采用的是电脑在线监控控制补料系统 发酵接种方法：火圈接种法、压力差法。 发酵周 期：一级1－2天，二级种子2天，三级 发酵2－3 天，周期6－7天。 • 发酵温度：32－33℃ • 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提 高
红霉素的生产工艺
红霉素的生产工艺
红霉素是一种常用的广谱抗生素，广泛应用于临床医学中的感染疾病治疗。
红霉素的生产工艺是一个复杂的过程，涉及到多个环节和步骤。
首先，红霉素的生产需要通过菌种的培养得到红霉素产生菌株。
红霉素产生菌株属于革兰氏阳性菌，最常用的菌株是链霉菌，也有些其他菌株如菌株Streptomyces nojiriensis。
经过筛选和
变异，选出高产红霉素的产生菌株。
接下来，选择合适的培养基进行菌种的培养。
培养基的组成对红霉素的生产有重要影响，通常包括碳源、氮源、矿物质等。
碳源可以选择糖类、麸皮等，氮源可以选择蛋白质、尿素等。
同时，还需要对培养基进行合适的调节，如调节pH值、温度、通气等条件，以提高红霉素的产量。
在培养过程中，红霉素菌株会产生红霉素前体物质，这是形成红霉素的重要原料。
通过提取和分离，得到红霉素后，需要经过精细的化学合成和结晶工艺，以得到纯度高的红霉素。
最后，对红霉素进行包装和质检。
红霉素通常以粉末或片剂的形式存在，要根据不同的剂型进行包装和灭菌。
同时进行一系列质检项目，如红霉素含量、溶解度、残留溶剂、微生物限度等，确保红霉素的质量符合标准要求。
红霉素的生产工艺需要在严格的环境条件下进行，以确保产品的质量和安全性。
同时，为了提高产量和效益，还需要探索新
的工艺和技术，如应用基因工程技术改良产生菌株，优化培养基的组成和调节条件等。
红霉素作为一种重要的抗生素，对于临床医学的治疗具有重要意义。
因此，红霉素的生产工艺也是一个充满挑战和机遇的领域，需要不断努力和创新，以提高产量和质量，满足临床需求。
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• 习惯分类：
1、β-内酰胺类：青霉素类、头孢类等。 2、氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素等。
3、大环内酯类：红霉素、麦迪加霉素等。 4、四环素类：四环素、土霉素类等。
2021/3/10
讲解：XX
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（二）红霉素的基本概况：
红霉素又称：威霉素，福爱力
性状：红霉素为白色或类白色的结晶或粉末；无臭， 味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶， 在水中极微溶解。
氰酸红霉素结晶，晶体过滤后，再用丙酮
溶解，去除不溶物，在丙酮液中加入水使
红霉素结晶出来，晶体烘干得到成品，而 丙酮溶液用三达EA技术回收丙酮，剩余母
液可以返回浓缩工序利用或返回到离交工 序。
返2021/3/10 回
讲解：XX
返1回5
四、红霉素的生产流程图
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五、三废处理
• 废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及 原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗 所产生的废水。
• 废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵 后产生的菌渣。
• 废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、 有害的气体。
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废水处理
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法，如下图：
结晶出来，晶体经过洗涤、烘干，既得硫氰
酸红霉素。此工艺应用时间较久，工艺稳定。
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2、超滤法：
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超滤法工艺说明：
首先发酵液放罐后，用碱调节pH到8，加 入0.03%甲醛溶液，进行超滤过滤，再经过
连续离子交换树脂脱色和进一步纯化后，
用纳滤膜进行浓缩，当浓缩液效价达到 20000u/ml，进后工艺处理，浓缩液加入一 定量的碱或NaSCN，得到红霉素碱或者硫
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提取于精制
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成品包装
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菌种及活化
菌种：
红色链霉菌 红色链霉菌的菌丝体
红色链霉菌的孢子
菌种活化：
该厂的一级种子罐没有使用，直接使用 的是二级种子罐。将所保藏的菌种孢子进 行活化。
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种子制备
种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻干 燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化 后，再经过摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一 定数量和质量的纯种过程。
合成:由于其含有多个手性碳原子，所以不容易利用 化学方法合成，只有用生物发酵合成
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目前市场上红霉素商品
• 三类
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二、现代红霉素生产过程：
红霉素的等抗生素的发酵生产过程：
菌种
孢子制备
种子制备
发酵
发酵液预处理
生物制药工艺： 红霉素的生产工艺研究
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讲解：XX
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红霉素的生产工艺研究：
一、抗生素总概述及红霉素基本概况
二、红霉素的生产过程
三、红霉素的发酵液提取与精制
四、红霉素的生产流程图
五、三废处理
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讲解：XX
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（一）抗生素总概述：
• 定义：抗生素是微生物在其生命活动过程 中产生的，对某些其他病原微生物具有抑 制或杀灭作用的一类生理活性物质。
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废气处理
1、生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封系统 里，通过收集风管和风机，将密封系统里的臭气， 首先抽引到预处理进行前处理，再送至复合光催 化金属镍网单元。在C波段紫外灯照射下，分解 部分臭气成分，再高空排放。
2、塔式处理方法，如图所示：
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讲解：XX
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感谢您的阅读收藏，谢谢！
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三、红霉素发酵液的提取与精制：
1、硫氰酸钠萃取法
2、超滤萃取法
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返回11解：XX
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硫氰酸钠法工艺说明：
发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，
用板框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒
相加入硫氰酸钠和冰醋酸，使硫氰酸红霉素
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发酵
• 接种方法：火圈接种法、压力差法。该厂 现使用的是火圈接种法，每次接种3－4瓶 （250ml烧瓶）
• 发酵周期：一级1－2天，二级种子2天，三 级发酵2－3天，周期6－7天。
• 发酵温度：32－33℃
• 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再 提高
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废渣处理
• 废渣处理一般流程：
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为８％～１２％
用复合蛋白酶酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）解得到的干废渣
在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１０～１５分钟
酶解液加工成多肽和氨基酸产品
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酶解残渣晾晒干制成花卉营养土