红霉素A9（O-叔丁基二甲基硅）肟的合成
一锅法合成_E_红霉素A肟的新工艺
化学试剂,2009,31(7),565~567;570一锅法合成(E ) 红霉素A 肟的新工艺许青青,周兆良*,姜华(浙江工业大学浙西分校化学与制药工程系,浙江衢州 324000)摘要:硫氰酸红霉素、三乙胺、盐酸羟胺 一锅法 合成红霉素A 肟硫氰酸盐,再用NaOH 溶液中和、乙醇/水体系重结晶得标题化合物。
产品用熔点测定、元素分析、IR 和1HNMR 进行了表征。
探索了反应条件对产品收率和纯度的影响。
在优化条件下,产品的总收率为85 6%,纯度>97 8%(HPLC)。
与其他工艺相比,生产成本可明显降低。
关键词:硫氰酸红霉素;(E ) 红霉素A 肟;合成中图分类号:TQ031 2;R978 1 文献标识码:A 文章编号:0258 3283(2009)07 0565 03收稿日期:2008 08 04作者简介:许青青(1969 ),女,浙江东阳人,硕士,副教授,主要从事有机合成和计算化学的研究工作。
红霉素A 肟(Erythromycin A oxime),白色或类白色结晶性粉末,是新型红霉素衍生物罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素和地红霉素等抗生素的通用中间体[1 3]。
通常是不同比例的E 红霉素A 肟和Z 红霉素A 肟两种异构体的混合物,其中,热稳定性高的E 肟是主产物,热稳定性差的Z 肟是副产物。
从20世纪70年代开始就一直是化工生产研究的一个热点。
最早由专利US 3478014报道[4],用盐酸羟胺在无水甲醇中与碳酸钡反应而生成游离羟胺,与红霉素反应,生成红霉素A 肟,收率为48 3%。
1987年日本专利JP 6287599报道[5],用乙酸钠与盐酸羟胺反应游离出羟胺,与红霉素反应得到红霉素A 肟,收率提高到84 9%。
1991年,法国鲁索公司的Gasc 等[6]在合成罗红霉素时,用三乙胺替代乙酸钠进行肟化反应得到了红霉素A 肟。
该法操作比较简单,但是收率较低,为73 0%。
专利[7,8]中的方法收率可达98%,但采用的原料羟胺水溶液极不稳定,容易分解,有发生爆炸的可能,比用盐酸羟胺作原料存在更多的安全隐患。
克拉霉素的合成
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E-2',4"- O-bis(trimethylsilyl) erythromycin A 9- O-(1-methoxylcyclohexyl) oxime and E-2',4"- O-bis(trimethylsilyl) erythromycin A 9- O-(1-ethoxy-1-methylethyl) oxime. From the viewpoint of crystal conformations, we elucidated and confirmed the mechanism of etherification groups reversing regioselective methylation with discrepancy and the mechanism of silylation preventing from quarternarization. A new route for the synthesis of clarithromycin was successfully developed, which was characterized by one-pot protection and one-pot deprotection without purification from raw materials to products at room temperature and under normal pressure, thus providing potential prospect for industrial application due to application of the low-cost etherification reagent and catalyst. The relationship between molecular modification of erythromycin and NMR chemical shifts was summarized. It’ s noticeable that downfield of shifts of H-3 (? δ 0.2) after silylation and upfield of shifts(? δ -0.4) after methylation. No changes were observed after methylation. Further study disclosed that downfield of shifts of H-3 was caused by modification of glucose at C-5 rather than C-3. Approximately 30 intermediates were separated, purified and characterized. All the intermediates and corresponding Z, E- isomers were analyzed by TLC and revered-phase HPLC in the synthesis of clarithromycin. The methods of quantitative base- line separation for Z, E-isomers were first reported, which provided powerful tool for the studies on reactivity and selective methylation of isomers, and the basis for monitoring the manufacturing clarithromycin.
克拉霉素的合成进展
和细胞内移行性良好， 因此临床上应用比较广泛 $ 目 临床 前各国使用的大环内酯类抗生素已有 ’) 多种， 常用的药有 %’ 种， 世界销售额居头孢菌素和青霉素
［-］ 之后排在抗生素的第三位 $
!$!
克拉霉素的原料— — —红霉素 红霉素的化学名为： ［ （ -， (2 *2二脱氧2(2甲基2(2
甲氧基2 氧］ 2%(2乙基2*， %%， %-2三羟 "!" 2吡喃核糖基） 基2-， ｛ ［ （ (， 3， *， +， %)， %-2六 甲 基2’2 3， *2三 脱 氧2(2二 甲氨基） 氧｝ 2 !# 2木2吡喃糖基］ 2%32氧杂环十四烷2%， ! ［ （-， &2二酮， (2 *245467892(2:6;<9=2(2 $ 2:6;<9=2 "!" 2>5?72 ） ］ ， ， <687@9>AB7C9 789 2%(26;<9=2* %% %-2;>5<94>7892-， 3， *， ｛ ［ （(， +， %)， %-2<68A:6;<9=2’2 3， *2;>5467892(245:6;<9=A:5 B7 ） 2 !# 289=72<687@9>AB7C9 ］ 789 ｝ 278DE9E=7;6;>A4AEAB62%， ! &2457B6 $ 红霉素是大环内酯类抗生素中的最典型， 也是 最重要的药物 $ 长期以来， 红霉素为患者提供了一种 高效而安全的用药途径， 是其他药物所不能替代的 $ 第一个大环内酯类抗生素红霉素 （ F>9;<>7:9E5B "， ［(］ 是美国 F=5 G5==9 公司在 %&’- 年首先开发的 ， F/） 是从红色链丝菌 （ 1;>6@;7:9E6C 6>9;<>HC） 中产生的， 已 经分离到六种异构体， 分别为 "，#，$，%，& 和 ’( 见图 % ( " 是主要活性成分， 由于所用菌种的不同， 在欧美国家生产的红霉素中主要副产物为红霉素 而在俄罗斯及中国生产的红霉素中主要副产物 #， 为红霉素 $， 其它副产物含量较少 ( 红霉素 " 是一 个含 %3 元环内酯的大环内酯类抗生素， 是由红霉素 和两分子糖结合的碱式苷， 在 内酯环 （ F>9;<>7B7=54C） （ .=A45B7C6） ， （ "62 (2位是克拉定糖 ’2位是脱氧氨基糖 德糖胺） CA:5B6， $ 红霉素具有大环内酯抗生素的各种优越性能， 但是它在酸性条件下会分解， 迅速失去活性 $ 因此， 口服时很容易被胃酸破坏， 失去作用 $ 造成生物利用 度差， 剂量不易掌握， 这个缺点是红霉素推广应用的 重大障碍 $ 红霉素在酸性条件下降解主要经历了一 个分子内的环合的水解反应， 在氢离子作用下， 红霉 素 *2位的羟基与 &2位的酮基形成 *， 再与 &2半缩酮， +2位上的氢脱水形成 +， &2脱水2*， &2半缩酮衍生物 $ 然后 %-2位羟基与 .+ ， 进行分子内环 .& 双键加成， 合， 生成 *， （ 1@5>7I6;A=） ， 反应是不可 &2，&， %-2螺缩酮 逆的； 最后 %%2位羟基与 %)2位氢脱去一分子的水并 且水解生成红霉素胺和克拉定糖， 这种降解反应使
红霉素生产工艺
三：结晶
• 向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形式结晶出来， 之后经过烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可得到产品红霉素 •硫 •氰 •酸 •红 •霉 •素
• 溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对于头孢类原料药， 如果注明溶媒结晶就是指原料药最后的纯化步骤是通过溶解度的差 异（比如药物在同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由 于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起的溶解度变化）， 先将原料药制成溶液，再调节以上性质使之析出（比如说先将原料 药溶于水，再向其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出）， 这样的纯化手段称之为溶媒结晶。
红霉素发酵 工艺
生物093班 第四组
• 一：发酵工艺 • 二：提炼工艺 • 三：结晶工艺 • 四：废水处理 • 五：改进提取工艺
• 一：发酵
• 菌种保藏方法有砂土保藏和冷冻干燥保藏。 • 保藏菌种→斜面培养基→一级种培养是指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过摇瓶 及种子罐逐级扩大培养而获得一定数量和质量的纯种过程。
超滤法工艺流程
• 首先发酵液放罐后，用碱调节pH到8，加入0.03%甲醛溶液，进行 超滤过滤；膜超滤出来的滤液已经剔除了大分子颗粒及蛋白，再经 过连续离子交换树脂脱色和进一步纯化后，用纳滤膜进行浓缩，当 浓缩液效价达到20000u/ml，进后工艺处理，而纳滤透析液可以 返回超滤工段作为超滤加水套用，可大大降低废水排放量，节约资 源和污水处理成本；浓缩液加入一定量的碱或NaSCN，可以得到 红霉素碱或者硫氰酸红霉素结晶，晶体过滤后，再用丙酮溶解，去 除不溶物，在丙酮液中加入水使红霉素结晶出来，晶体烘干得到成 品。
种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一定数量和质量的纯种过程。 超滤法采用超滤膜、树脂以及纳滤膜技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以明显的降低红霉素生产成本，再结合新工艺的后续纯化措施 ，可有效的提高红霉素产品的质量，提高产品的竞争力。 溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。 三级发酵罐160h，温度32±2 ℃，罐压0. 发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加入硫氰酸钠和冰醋酸，使硫氰酸红霉素结晶出来，晶体经过洗涤、烘干，既得硫氰酸红霉素 。 压滤机除了优良的分离效果和泥饼高含固率外，还可提供进一步的分离过程：在过滤的过程中可同时结合对过滤泥饼进行有效的洗涤。 红霉素提取工艺中常用到的工艺是板框过滤加溶媒萃取萃取的老工艺，此工艺一般实际收率可以在75－80％之间，但由于生产中需要么消耗大量的硫酸锌和溶媒，菌渣处理困难， 造成提取成本昂贵，污染较大，企业生产成本居高不下，竞争力日益下降。 当悬浮液（或乳浊液）流过碟片之间的间隙时，固体颗粒（或液滴）在离心机作用下沉降到碟片上形成沉渣（或液层）。 首先发酵液放罐后，用碱调节pH到8，加入0. 而滤液部分则渗透过滤布，成为不含固体的清液。 三级发酵罐160h，温度32±2 ℃，罐压0. 三级发酵罐160h，温度32±2 ℃，罐压0. 发酵过程中如需补料，可通过如下装置进行 悬浮液（或乳浊液）由位于转鼓中心的进料管加进转鼓。 膜超滤出来的滤液已经剔除了大分子颗粒及蛋白，再经过连续离子交换树脂脱色和进一步纯化后，用纳滤膜进行浓缩，当浓缩液效价达到20000u/ml，进后工艺处理，而纳滤透析液 可以返回超滤工段作为超滤加水套用，可大大降低废水排放量，节约资源和污水处理成本； 从而有价值的物质可得到回收并且可以获得高纯度的过滤泥饼。 红霉素生产中一般都用有机氮源，其中以黄豆饼粉、玉米浆为最佳。 种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一定数量和质量的纯种过程。 种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一定数量和质量的纯种过程。 板框过滤，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉素从水相转移到溶媒相。 悬浮液（或乳浊液）由位于转鼓中心的进料管加进转鼓。 由于黄豆饼粉菌时泡沫较多，故一、二级种子罐及后期补料用部分花生饼粉代替，但全用花生饼粉则最终产品会出现带会现象。
红霉素提取工艺
，废液可用于其他工业生产过程，减少废弃物排放。
03
清洁生产技术应用
采用清洁生产技术，如绿色溶剂替代、酶法提取等，减少对环境的影响
。
未来发展趋势预测
连续化、自动化生产
随着科技的不断进步，红霉素提取工艺将向连续化、自动化方向 发展，提高生产效率和质量稳定性。
智能化技术应用
利用人工智能、大数据等技术手段对红霉素提取过程进行智能化 控制和管理，实现精准化生产。
利用超临界流体（如CO2）对红霉素进行萃取。优点是提取效率高，且操作条 件温和，避免了对红霉素结构的破坏。缺点是设备投资大，操作技术要求高。
微波辅助提取法
利用微波加热原理，加速红霉素在溶剂中的溶解和扩散。优点是提取时间短， 效率高，且节能环保。缺点是可能对红霉素结构造成一定影响，且需要进一步 优化提取条件。
中间条件试验
03
在加速试验和长期试验之间设定一组中间条件，进一步了解红
霉素产品在不同条件下的稳定性变化。
06
红霉素提取工艺优化与改 进方向
提高原料利用率途径探讨
原料预处理
通过物理或化学方法对 原料进行预处理，如破 碎、浸泡、酶解等，以 提高有效成分的提取率 。
提取溶剂选择
针对不同原料特性，选 择适宜的提取溶剂，如 乙醇、丙酮、乙酸乙酯 等，以提高目标成分的 溶解度和提取效率。
红霉素提取工艺
演讲人：
日期：
目 录
• 红霉素概述 • 红霉素提取原料与预处理 • 红霉素提取方法与工艺流程 • 红霉素纯化与分离技术 • 红霉素产品质量控制与分析方法 • 红霉素提取工艺优化与改进方向
01
红霉素概述
红霉素结构及性质
化学结构
红霉素是一种大环内酯类抗生素 ，具有内酯环结构，通过糖苷键
产吨克拉霉素中间体车间工艺实施方案
目录第1章概述11.1设计依据1b5E2R。
1.1.1 设计地目地1p1Ean。
1.1.2 设计遵循地技术法规1DXDiT。
1.2产品简介2RTCrp。
1.2.1 概述25PCzV。
1.2.2 产品名称2jLBHr。
1.2.3 化学结构、分子式及分子量2xHAQX。
1.3产品合成工艺路线地论证3LDAYt。
第2章工艺流程设计及工艺过程4Zzz6Z。
2.1工艺概述4dvzfv。
2.2工艺流程设计4rqyn1。
2.2.1 肟盐处理反应工段4Emxvx。
2.2.2 518-1反应工段5SixE2。
2.2.3 后处理工段76ewMy。
2.3工艺流程框图7kavU4。
2.3.1 肟盐处理反应工段工艺流程框图7y6v3A。
2.3.2 518-1反应工段和后处理工段反应流程图8M2ub6。
第3章物料衡算90YujC。
3.1概述9eUts8。
3.2物料衡算地原理9sQsAE。
3.3物料衡算地基准与任务9GMsIa。
3.3.1 衡算基准9TIrRG。
3.3.2 设计任务107EqZc。
3.4各步骤收率10lzq7I。
3.5各反应单元10zvpge。
3.5.1 游离反应10NrpoJ。
3.5.2 萃取洗涤121nowf。
3.5.3 冷却浓缩14fjnFL。
3.5.4 醚化和硅烷化14tfnNh。
3.5.5 分层萃取17HbmVN。
3.5.6 浓缩与顶蒸18V7l4j。
3.5.7 离心工段2083lcP。
3.5.8 干燥21mZkkl。
第4章热量衡算22AVktR。
4.1热量衡算依据22ORjBn。
4.1.1 设备地热量平衡方程式222MiJT。
4.1.2 热量衡算基础数据地计算和查取23gIiSp。
4.2总体能量衡算23uEh0U。
4.3能量衡算目地23IAg9q。
4.4干燥工序地热量衡算23WwghW。
第5章设备选型和计算25asfps。
5.1工艺设备选型概述25ooeyY。
5.2GMP对设备选型和安装地要求25BkeGu。
吃克拉霉素的不良反应
吃克拉霉素的不良反应克拉霉素是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，那么吃克拉霉素的不良反应是什么呢?下面是店铺为你整理的吃克拉霉素的不良反应的相关内容，希望对你有用!吃克拉霉素的不良反应1、可见恶心，胃灼热，腹痛腹泻，头痛。
暂时性转氨酶升高，停药后可恢复。
有胆汁性肝炎的个例。
可能出现真菌或具抗药性细菌导致的严重感染，这时应停药，并作相应治疗。
可发生过敏反应，轻者为药疹，荨麻疹，重者为过敏症。
曾有短暂性中枢神经系统副作用的报告，如焦虑，头晕，失眠，幻觉，恶梦及意识模糊。
不良反应有腹泻(3%)、恶心(3%)、味觉改变(3%)、消化不良(2%)、腹痛或不适(2%)、头痛(2%)，一般程度较轻。
2、尚可见ALT、AST、LDH、碱性磷酸酶、胆红素升高(均<1%);白细胞减少(<1%)、凝血酶原时间延长(1%)、BUN升高(4%)、血清肌酐值升高(<1%)等。
克拉霉素的检查1碱度取本品，用水-甲醇(19：1)混合溶液制成每1ml中含2mg的混悬液，依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H)，pH值应为7.5～10.0。
2结晶性取本品，依法检查(2010年版药典二部附录ⅨD)，应符合规定。
3有关物质取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的50%。
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(2.5%);各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍(6.0%)。
4水分取本品，加10%咪唑无水甲醇溶液溶解，照水分测定法(2010年版药典二部附录ⅧM第一法 A)测定，含水分不得过2.0%。
红霉素合成路径
红霉素合成路径一、引言红霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，其合成路径被广泛研究。
本文将从红霉素的结构和作用入手，详细探讨红霉素的合成路径。
二、红霉素的结构和作用红霉素是一种大环内酯类抗生素，其分子式为C43H75NO16，分子量为835.03。
它可以通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用。
具体来说，它能够与细菌核糖体上的23S rRNA结合，并阻止氨基酸tRNA 进入A位点，从而阻止新蛋白质链的形成。
三、红霉素的合成路径1. 原料准备红霉素的合成需要使用多种化学物质作为原料。
其中最重要的是色氨酸和乙酰辅酶A（AcCoA）。
色氨酸通过自然发酵或化学合成得到，而AcCoA则可以通过三羧酸循环代谢途径产生。
2. 初始反应在红霉素的合成过程中，首先需要将色氨酸转化为4-羟基色氨酸。
这一步需要使用多种酶催化反应，包括色氨酸羟化酶、色氨酸-4-单加氧酶和色氨酸-4-单加羟基转移酶。
3. 环化反应在4-羟基色氨酸形成后，它需要被转化为6-脱甲基红霉素。
这一步需要使用多种酶催化反应，包括4-羟基色氨酸甲基转移酶、4-甲基-5-巯基咪唑核苷磷脱羧酶和6-O-脱甲基红霉素环合酶。
4. 序列扩展在6-脱甲基红霉素形成后，它需要被进一步扩展序列。
这个过程涉及到多个步骤，包括链延长、糖苷键形成和糖链修饰等。
5. 最终合成在序列扩展完成后，红霉素分子的结构已经完整。
但是，在其最终合成中还需要进行多次修饰反应，以调整其性质和药效。
这些修饰包括糖链修剪、N-甲基化、O-甲基化等。
四、结论红霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，其合成路径非常复杂。
它涉及到多个酶催化反应和多种化学物质的参与。
通过深入研究红霉素的合成路径，我们可以更好地理解其药效和作用机制，为其进一步的开发和应用提供理论基础。
克拉霉素的合成
收率 ６ ％， ６ 熔点 ２２ ２ ￣ 与文献提供熔点一致， ２ ２５ Ｃ， 高 效液相分析含量 ９ ．％ ， ５７ 生物效价 ９８ ｍ ， ６ ｇ全过 程
总 收率 ４ ．％。 ３３ ３ 结 果与 讨论 ３ １ 各 组分 的配 比和 回流 时 间对 红 霉素 Ａ９肟 产率 ． ．．
的 影 响
２ 实验部分
２ １ 主要试 剂和 仪器 ．
鼯 Ｈ 一 审 一
国外有许多合成克拉霉素的报 道， 概括 为三条路 线 ：１ 钯 炭 氢 化 法 ｌ （ ） 一 化 法 Ｌ （ ） ． 化 （） ； ２ 苄 肟 ； ３ 醚 硅 法ｌ 。前两条路线均要使用价格 昂贵的钯 炭， 文 ３ 且 献报道产率均较低 ， 工业化大生产 比较困难 。我们根 据醚． 硅化法有关参 考文献 ， 合 国内原材料生 产情 结 况， 采用红霉素碱为原料 ， 经肟化合成红霉素 Ａ９肟 ＿ ＿
析 ， 为 ９ ．％。 纯度 ５１
２ ３ 保 护物 的合成 ．
经 ２２实验 中我 们 在 相 同 配 比 的情 况 下 ， 究 了 ． 研 不 同回流时 间对肟 化 的影 响 ， 结果 见表 ｌ 。
表１ 不同回流时间对红 霉翥 Ａ９肟产率 的影 响 一．
时问 （） ｈ
８ １ ２ １ ６ ２ ０ ２ ４ ３ ６ ４ ８
作者简介 ： 廖国札， ， 男 生于 １ ４年， ９ ６ 学士 ． 工程师
维普资讯
克拉霉索的合成
廖国礼等
１９ ４
Ｗａ ｒ５０高 效液相 色谱 仪 ， 成所 用原料 均 为化 ｒｓ １ ｅ 合
学纯 ． 品分析所用试剂均为色谱级。 样
２． 红霉 素 Ａ ９肟 的合 成 ２ 一
砷 ． ７ ． ８ ． ９ ９ ９ ． ３ ６２ ６８ ００ １０ ２０
红霉素的发酵、提炼工艺及过程
第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。
红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。
国产红霉素中c为主要杂质。
红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。
由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。
一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。
随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。
随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。
经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。
二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。
其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。
有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。
袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。
温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。
要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。
将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。
种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。
种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。
均按移种标准检查，符合要求进行移种。
一种合成柔红霉素糖基类似物的新方法
Ａ ｉ ｅ ｇ ｎｔａ ｒ ａ ｈ ｔ ｙ ｈ ｓｚ ａ ｎ ｒ ｂ ｃ ｎ ａ ａ ｏ ｄ ｖ ｒ ｅ ｐｐ ｏ ｃ ｏ ｓ ｎｔ ｅ ｉ ｅ ｄ ｕ ｏ ｕ ｉ ｉ ｎ ｌ ｇ
ＩＩＬｕ ，ＺＨ Ｕ ｉ ｇ Ｊｎ ，ＺＨＡ Ｏ Ｗ ｅ — ｉｎ ｎ ｘａ
的 活 性起 着 至 关 重 要 的 作 用 ．本 文 介 绍 了一 种 合 成 柔 红 霉 素 糖 基 类 似 物 的新 方 法 ． 关 键 词 ： 环 类 抗 生 素 ； 红 霉 素 ； 氧 己糖 蒽 柔 脱
中 图 分 类 号 ： ２ ． １ Ｏ ６ ９ １ 文 献标 志 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ８ ０ １ ２ １ ） ５ ０ ０ ４ １ ０ —１ １ （ ０ １ ０ —０ ７ —０
（ ） 为起始 原料 ， 过 四步 反应 ， ３作 通 以较 高 的收率 合成被 保 护 了的柔红 糖胺及 其 ３位异 构体 的方 法 ， 反应 条件
温 和 ， 离容 易．并 合成 了一种柔 红霉 素糖 基类 似物 （ １ ２ ） 分 图 ，ａ ． 实验 先 由 Ｌ ｄ Ｏ ａｅｙｒ ａ ａ 出发 经 Ｆ ｒｉｒ —ｉ ～ｃｔｌ ｍｎ ｌ — ｈ ｅｒ 重排合 成化 合 物 ４ ［ 脱 保 护 后 ， Ｍｉ ｕ ｏ ｕ反 应 合 ｅ ａ１ ， 经 ｔ ｎｂ ｓ
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红霉素A9（O-叔丁基二甲基硅）肟的合成
红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟的合成
以红霉素A 与盐酸羟胺反应得到红霉素A肟(EMAO,Ⅰ),再以叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)与Ⅰ进行硅醚化反应制备红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟(TBDS-EMAO,Ⅱ).研究了硅醚化反应的溶剂化作用,有机碱催化作用,Z、E异构体的活性.实验结果表明,含孤电子对的极性非质子溶剂及相应的有机碱催化剂有助于在含有多个羟基的Ⅰ中进行肟羟基的选择性硅醚化反应.硅醚化反应以THF为溶剂,室温,反应物浓度c(Ⅰ)=0.27～0.53 mol/L,硅醚化试剂用量n(TBDMSCl): n(Ⅰ)＝1.4: 1,有机碱用量n(Et3N): n(Ⅰ)＝2.2: 1时,收率可达97%.用HPLC分析了产品及相应的异构体,Z-Ⅱ反应活性较E-Ⅱ高.用IR、1HNMR、13CNMR 、EI-MS以及元素分析确证了相关物质的结构.
作者：孙京国冯玉玲 SUN Jing-guo FENG Yu-ling 作者单位：河北师范大学,化学与材料科学学院,河北,石家庄,050016 刊名：精细化工ISTIC PKU英文刊名：FINE CHEMICALS 年，卷(期)：2007 24(2) 分类号：O626 关键词：红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟硅醚化叔丁基二甲基氯硅烷。